[发明专利]加巴喷丁和普加巴林的前药用于治疗耳鸣的应用

说明书

本申请根据35.U.S.C.§119要求于2006年11月14日提交的美国临时 申请号60/859,283的利益，该美国临时申请通过参考全文并入本文。

技术领域

本文公开的方法和组合物涉及使用加巴喷丁和普加巴林的前药及其 药物组合物治疗患者的耳鸣的方法以及有效用于治疗耳鸣的加巴喷丁和 普加巴林的前药的药物组合物。

背景技术

耳鸣是在没有听觉刺激时，感觉到声音，并且经常涉及这样的噪音感 觉，如铃音、蜂鸣声、轰鸣、口哨音和嘶嘶声，这些声音不能归因于外部 声源。耳鸣是与许多形式的听力损失相关的症状并且也是其他健康问题的 症状。据估计在美国有4千万人经历过慢性耳鸣并且有1千万人认为他们 的耳鸣是严重的问题(见，例如Vio和Holm，Drug Discovery Today(今日 药物开发)2005，10，1263-1265；Cooper，J Am Acad Audiol 1994，5，37-43；和 Henry等，J Rehabil Res Dev 2003，40，157-177)。

耳鸣可以由听力损失、高声噪音、药物及其他健康问题如变态反应、 头部和颈部肿瘤、心血管疾病如动脉粥样硬化、高血压、血液湍流、毛细 血管畸形、创伤如过度暴露于高声噪音、长期使用某种药物如水杨酸盐、 奎宁、顺铂和某些类型的抗生素、耳骨的改变如耳硬化和颚和颈部损伤所 引起。一般而言，听觉和躯体感觉系统的损伤或创伤可以在中脑、听觉皮 层和脑干的抑制和刺激性递质作用之间产生不平衡(见，例如，Eggermont， Drug Discovery Today(今日药物开发)2005，10(19)，1283-1290)。这种不 平衡可以导致听觉神经元的超兴奋性，其可以导致察觉幻象声音。对于急 性耳鸣如由药物或高声噪音诱导的而言，听觉神经纤维增加的自发激发率 归因于降低水平的可能由GABA导致的对中枢听觉结构的中枢抑制，这导 致下丘的神经过度兴奋。(Bauer等，Hear.Res.(听力研究)2000，147， 175-82；Abbott等，Neuroscience(神经科学)1999，93，1375-81；Milbrandt， 等，Hear.Res.(听力研究)2000，147，251-60；和Salvi等，Hear Res(听 力研究)2000，147，261-74)。尽管慢性耳鸣可能具有与急性耳鸣不同的原 因，但是也涉及降低的GABA水平(Caspary等，Neuroscience(神经科学) 1999，93，307-312)。

γ-氨基丁酸(γ-氨基丁酸在本文的缩写为GABA)类似物，加巴喷丁(1) 已经在美国被批准用于治疗癫痫发作，糖尿病性视网膜病，疱疹后神经痛 和多动腿综合征(Backonja等，JAMA 1998，280，1831-36；和Rose等， Anaesthesia 2002，57，451-62)。加巴喷丁已经在治疗各种病原学的神经病性 疼痛的控制研究中显示功效。与丧失GABA对中枢听觉通路的抑制可能会 导致或有助于耳鸣的假说一致，加巴喷丁在动物中显示有效地可逆性减弱 听觉损伤诱导的耳鸣(Ibauer和Brozoski，J Assoc Res Otolarynology，2001， 2(1)，54-64)。研究还显示加巴喷丁可以有效用于治疗人的耳鸣(见例如， Bauer和Brozoski，Laryngoscope(喉镜)2006，116，675-681；Zapp，Ear Nose Throat J 2001，80，114-116；和Shulman等，Iht Tinnitus J(国际耳鸣杂志) 2002，8，30-33；但是见Witsell等，Otology & Neurotology 2006，28，11-15； 和Piccirillo等，Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2007，133(4)，390-7)。使 用GABA衍生物来治疗耳鸣的方法已经在Dooley和Wustrow，美国专利 号7,026,505；Dooley和Wustrow，美国申请公开号2006/0100281；和 Donevan等，美国申请公开号2005/0070483中进行了公开。GABA类似物 如加巴喷丁(1)和普加巴林(2)的广谱药物活性：