[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的维生素A酸类和类维生素A酸化合物的前药

说明书

技术领域

本发明涉及带有正电荷且水溶性的维生素A酸类及类维生素A酸化合物的前药及其在 治疗人或动物的任何维生素A酸类及类维生素A酸化合物可治疗状态上的应用。尤其是，本 发明使维生素A酸类及类维生素A酸化合物能快速穿透皮肤。

技术背景

维生素A酸是一类化合物，其结构含有以头尾相连的方式结合的四个类异戊二烯结构单 元。维生素A酸类包括全反式维生素A酸(维生素A酸)，顺式-异构维生素A酸，如13-顺 式维生素A酸(异维生素A酸)、9-顺式-维生素A酸(阿利维生素A酸)，维他命A(维生 素A)，4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸(蓓萨罗丁，塔革雷汀 视黄醛、雷替费罗(retiferol)、(E，E，E)-7-(2-n-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8- 四氢-萘-3-基)-6-氟-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸、阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲 酸)、非环式维生素A酸[(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基-2，4，6，10，14-十六碳五烯酸 (hexadecapentaenoic acid)]、乙基(E，E，E)-7-(2-n-丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-3- 基)-6-氟-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸酯，以及它们的天然和合成的衍生物。多个专利报道了多种合 成维生素A酸类和具有维生素A酸活性的类维生素A酸化合物(美国专利号：5,648,563； 5,648,385；5,618,839；5,559,248；5,616,712；5,616,597；5,602,135；5,599,819；5,556,996； 5,534,516；5,516,904；5,498,755；5,470,999；5,468,879；5,455,265；5,451,605；5,426,118； 5,407,937；5,399,586；5,399,561；5,391,753)。维生素A酸类对许多生命进程起着非常重要 的作用，包括视觉、生殖、代谢、分化、骨骼发育和胚胎发育时期的模式形成(pattern formation)。 维他命A(维生素A)和视黄醛在体内处于化学平衡的状态，并且具有等同的抗干眼病活性。 维生素A与视蛋白，即视网膜内的视杆细胞色素，结合形成视网膜紫质，视网膜紫质对视觉 适应黑暗非常重要。缺乏维他命A会引起夜盲、角膜软化症、角质化和皮肤干燥、抗感染能 力降低、生长减慢、骨质增厚、皮质类固醇生成减少，和胎儿畸形(PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Montvale，New Jersey，pg 3094)。外用维生素A酸(全反式维生素 A酸)可以降低滤泡上皮细胞的粘结性，减少细微粉刺形成并刺激有丝分裂作用，增加滤泡 上皮细胞的更新并导致粉刺的排出。维生素A酸局部给药可以治疗寻常性痤疮、光致老化、 色素斑疹(肝斑)和早期皱纹，药物引起的光过敏、牛皮癣、表皮伤痕愈合、眼球干燥症、 疤痕疙瘩、皮肤表皮角化症(PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Montvale， New Jersey，pg 2981)。异维生素A酸可抑制皮脂腺功能和角质化。异维生素A酸适用于治疗 严重的顽固性囊性痤疮、基底细胞癌、子宫颈癌、蕈样真菌病(皮肤T淋巴细胞瘤)、达里耶 病、片层状鱼鳞癣、毛发红糠疹、单纯疱疹的感染、Grover病、扁平苔癣、顽固的红斑痤疮、 掌跖角化病、粘膜白斑病、鳞状基底细包癌和着色性干皮病。阿利维生素A酸(9-顺式维生 素A酸)是一个天然的内源的维生素A酸，其可以结合并激活所有已知的细胞内维生素A 酸受体亚型(RAR、RAR、RAR、RXR、RXR，和RXR)。这些受体一旦激活即可作为转录因 子，在正常细胞和癌细胞中调控可控制细胞分化和增殖的基因的表达。阿利维生素A酸在体 外实验中可以抑制卡波氏肉瘤(KS)细胞的生长。阿利维生素A酸用于治疗卡波氏肉瘤(KS) 和骨髓增生异常综合征。雷替费罗(retiferol)衍生物可用于治疗皮肤过度增生疾病如牛皮癣、 基细胞癌、角质化和角化失调、肿瘤病症，皮脂腺失调如痤疮和脂溢性皮炎，与光损伤相关 的状态，日晒引起的皮肤损伤，皱纹，弹性组织变性和早衰(Hilpert，et al.，U.S.Pat.No. 6437142)。阿达帕林可外用治疗寻常性痤疮。非环式维生素A酸可用于预防次发性癌症 (Yasutoshi Muto，et al.，the New England Journal of Medicine，340，1046(1999))。(E，E，E)-7-(2-n- 丙氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-3-基)-6-氟-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸可以用于治疗II-型糖 尿病及其它代谢疾病(Deng T，et al.，Biol.Pharm.Bull.28(7)，1192，2005)。塔革雷汀口服制剂可用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、头颈癌、全身性卡波氏肉瘤、肺癌、卵巢 癌、前列腺癌和肾细胞癌。塔革雷汀外用给药可以用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)。