[发明专利]具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法及制备中间体

说明书

技术领域

本发明涉及作为具有α4整联蛋白抑制作用的药物有用性高的化合物、即具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法及其中间体。 

背景技术

近年来，对被认为α4整联蛋白依赖性的粘接过程与病态相关的炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合征、哮喘、牛皮癣、过敏、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增殖、肿瘤转移、移植排斥等进行了研究，期待具有α4整联蛋白抑制作用的化合物在治疗药物或预防药物中的应用。 

本申请人已经发明了具有α4整联蛋白抑制作用的新型苯丙氨酸衍生物，该衍生物作为被认为α4整联蛋白依赖性的粘接过程与病态相关的炎症性疾病的治疗剂或预防剂有用性高，并申请了专利(专利文献1)。该专利申请中，作为这种具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备方法，报告了使苯丙氨酸衍生物负载在固相树脂上，经过酰胺中间体构建喹唑啉二酮骨架的方法(专利文献1)。 

进一步地，本申请人发现了更适合于工业化的制备方法，并且已经申请了专利(专利文献2)。该专利申请中，报告了使羧基被酯键保护的邻氨基苯甲酸衍生物与苯丙氨酸衍生物反应，最终得到具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的方法。 

进一步地，本申请人发现了新的具有α4整联蛋白抑制作用的具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物，并且已经申请了专利(专利文献3)。该专利申请中，作为制备方法，报告了依次构建骨架的直线性的液相合成法。 

但是，依然期待开发具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的更适合于工业化的制备方法或迄今为止未知的合成路径。更具体地说， 期待具有合成路径收敛、从原料至最终化合物的步骤数少、生产时间缩短、以更高收率得到最终化合物、所得到的最终化合物的纯度更高等性质的更适合于工业化的制备方法。 

专利文献1：WO02/16329 

专利文献2：WO2004/74264 

专利文献3：WO2005/61466 

发明内容

本发明的目的在于，提供适合于工业化制备具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物、并且可以实现高收率的制备方法。 

此外，本发明的目的在于，提供迄今为止未知的适合于工业化制备具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的方法。 

此外，本发明的目的还在于，提供具有喹唑啉二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制备中间体。 

通过本发明，提供式(1)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法(第一制备方法)，该方法包括以下的步骤(a)、(b)和(c)。 

[式中， 

R1表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基中的任意一种， 

R2表示可以具有取代基的烷基， 

R3表示被二烷基氨基取代的烷基、被单烷基氨基取代的烷基、或被氨基取代的烷基中的任意一种， 

R4表示氢原子、烷基、可以具有取代基的苄基中的任意一种。] 

(a)通过使式(2)所示的酰基苯丙氨酸衍生物或其化学上可以容许 的盐与羰基导入试剂以及式(3)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其化学上可以容许的盐反应，得到式(4)所示的羧基不对称脲衍生物或其化学上可以容许的盐的步骤， 

[式中，R1和R2的定义与上述相同。] 

[式中，R3’表示被二烷基氨基取代的烷基、被可以具有保护基团的单烷基氨基取代的烷基、或被可以具有保护基团的氨基取代的烷基中的任意一种。] 

[式中，R1、R2和R3’的定义与上述相同。] 

(b)将该羧基不对称脲衍生物(4)在羧基活化剂的存在下转化成式(5)所示的喹唑啉二酮化合物或其可药用盐的步骤， 

[式中，R1～R3’的定义与上述相同。] 

(c)根据需要，用N-烷基化剂对式(5)中的喹唑啉二酮化合物中与喹唑啉二酮环中的氮原子键合的氢原子进行N-烷基取代的步骤，以及R3’被保护时进行脱保护的步骤。

此外，通过本发明，提供式(1-2)所示的具有喹唑啉二酮环的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐的制备方法(第二制备方法)，该方法包括以下的步骤(a)、(b)、(c)和(d)。 

[式中，