[发明专利]调释布洛芬固体口服剂型

说明书

相关申请的交叉引用

本申请为与2006年12月4日提交的序列号为11/633,322的美国申请 对应的国际申请，所述序列号为11/633,322的美国申请为于2005年9月 29日提交的序列号为11/238,802的美国申请的部分继续申请，要求于2004 年9月30日提交的美国临时申请第60/614,932号和于2005年6月10日 提交的美国临时申请第60/689,631号的权益。

发明背景

布洛芬是2-(4-异丁基苯基)丙酸且为非甾体抗炎化合物(NSAID)，其显 示了有效治疗类风湿性关节炎和骨关节炎及其他炎性病状所必需的高水 平的抗炎、镇痛和解热活性。大多数的布洛芬剂型为即时释放剂型，其提 供了治疗作用的快速启动，然后活性成分的水平快速降低，使重复给药成 为必需。它们在延长的时段内并不维持一次疗法的治疗水平。因此，需要 以4至6小时的间隔重复给药。要求延长释放的制剂未能具有药物的初期 突释(initial burst)，且因此显示了施用与达到有效治疗血液水平之间的显著 延时。因此，对固体剂型例如压制片存在需求，所述固体剂型提供了布洛 芬释放的初期突释，导致作用的快速启动，然后提供了足够布洛芬的持续 释放以在8个小时或更多个小时的延长期内维持布洛芬的有益血液水平。

已知布洛芬是不可直接压制的，且直接制造布洛芬的尝试产生粘附于 压片机表面、对于贮藏或运输是非常易碎的，或者当从压片机排出时分裂 成两个或更多个段的片剂。为了防止那些制造问题发生，本领域技术人员 在压片之前进行预备步骤，在所述预备步骤中将布洛芬与微晶纤维素添加 剂湿法制粒以形成包括布洛芬和微晶纤维素的颗粒状组合物，然后所述颗 粒状组合物能与其他赋形剂混合和/或可直接压制以制备合适的固体剂型。 因此，对适于制造令人满意的压片剂型而不需预制粒步骤的布洛芬干混合 物存在需求。

发明概述

根据前述，我们提供包括布洛芬调释制剂(modified release formulation) 的用于口服施用布洛芬的固体剂型，其提供了即时突释效应(immediate burst effect)和然后持续释放足够的布洛芬以在施用单次剂量后至少8小时 的延长期内将血液水平维持为至少6.4μg/ml。

更具体地，本发明包括用于口服施用的固体剂型，其包括亲水性聚合 物、均匀分散于聚合物中的范围为300mg至800mg的药学上有效量的布 洛芬、以范围为布洛芬的10％至35％重量的量分散于聚合物中的溶出添加 剂(dissolution additive)和以布洛芬的15％至75％重量的量分散于聚合物中 的制剂添加剂。所述剂型以足以在施用后立即、在施用后约2.0小时内、 优选地如所例示的在施用后30-60分钟内初期递送有效量的布洛芬的速率 释放布洛芬。然后所述剂型以足以在至少8小时的预定递送期内维持布洛 芬的有益水平的相对恒定的速率递送剩余量的布洛芬。

如本文所用，相对恒定的速率是指实施例中显示的在初期突释(至多约 2小时)后释放百分比和经过的时间之间的基本上线性的关系。

附图简述

图1：实施例1的体外溶出

图2：实施例2的体外溶出

图3：实施例3的体外溶出

图4：实施例4的体外溶出

图5：实施例5的体外溶出

图6：实施例6的体外溶出

图7：实施例7的体外溶出

图8：实施例8的体外溶出

图9：实施例9的体外溶出

图10：实施例10的体外溶出

图11：实施例11的体外溶出

图12：实施例12的体外溶出

图13：实施例13的体外溶出