[发明专利]罗苏伐他汀的制备方法

说明书

本发明涉及一种新的化学方法，更具体而言，它涉及一种制备罗 苏伐他汀及其药学上可接受的盐、尤其是罗苏伐他汀钙盐的新化学方 法。

罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐为HMG CoA还原酶抑制剂， 尤其在治疗高胆固醇血症和混合型血脂障碍中有应用。罗苏伐他汀钙 盐(式(A))以商标CRESTOR^TM出售。欧洲专利申请公开号(EPA)0521471 公开了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5- 基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)及其钠盐和钙盐(罗苏伐 他汀钙盐，如下所示)以及它们的制备方法。

其中罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐由(3R)-3-[(叔丁基二甲基 甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基亚膦基(phosphoranylidene)己酸甲酯与 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰基氨基)-5-嘧啶-羧甲醛缩 合、之后经脱去3-羟基保护基、5-氧代基团的不对称还原和水解获得。

制备罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的其它方法描述于WO 00/49014和WO 04/52867中。在WO 00/49014中该化合物及其药学上 可接受的盐通过二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨 基]嘧啶-5-基甲基]氧化膦与2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷 -4-基]乙酸叔丁酯在碱的存在下反应、之后除去保护基而获得。WO 04/52867公开了1-氰基-(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-氧代 -5-三苯基亚膦基戊烷与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲烷磺酰 基氨基)-5-嘧啶-甲醛缩合、之后脱保护、不对称还原4-氧代基团和水 解。

然而仍需要发现另外的制备罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的 方法。例如，这种方法，与先前已知的方法相比，可更便于应用，更 适合大规模生产，得到更高收率的产物，减少所涉及的步骤，使用更 容易分离的中间体，要求较不复杂的纯化技术，使用价格较低廉的试 剂和/或对环境更无害。

WO 03/064382描述了他汀化合物如尤其是匹伐他汀和罗苏伐他汀 的制备方法，其是利用手性钛催化剂基于不对称的醛醇反应制备。WO 03/42180描述了合成匹伐他汀的类似方法。我们的同时待审的申请 WO2007/007119(PCT/GB2006/003543)描述了产生罗苏伐他汀的非对 称醛醇方法，在存在胺比如TMEDA的情况下使用二烯基亚甲硅烷基 醇醚作为掩蔽的乙酰醋酸酯组分。

我们现在已经发现可供选择的二烯组分可用于以良好的收率和对 映体纯度获得罗苏伐他汀和它的药学上可接受的盐，无需胺比如 TMEDA。

根据本发明的第一方面，本发明提供一种式(I)化合物

或其药学上可接受的盐的制备方法，包括

a)使式(II)化合物

其中每个R¹独立选自(1-6C)烷基和苯基，且各R²独立地选自(1-6C) 烷基和芳基(1-6C)烷基；

或该两个R²基团一起包括(1-3C)亚烷基链或(5-6C)螺环烷基(任选 地被1或2个(1-4C)烷基取代)；

与式(III)化合物

在式(IV)的钛(IV)催化剂

(其中每个R³独立选自(1-6C)烷基且A-B包括为S-构型的任选取代 的双芳基衍生物)、和碱金属卤化物盐的存在下，在惰性溶剂中反应， 得到式(V)化合物；

b)将式(V)化合物的酮基还原得到式(VI)化合物；

和

c)脱除R²基团得到式(I)化合物或其盐；

任选地接着形成药学上可接受的盐。

应当理解的是使用该钛催化剂的相反对映体将产生该式(V)化合物 的相反对映体并且由此是制备罗苏伐他汀的对映体的途径。

应当理解的是式(II)的化合物，其中两个R²基团一起包括(1-3C)亚 烷基链或(5-6C)螺环烷基(任选地被1或2个(1-4C)烷基取代)，包括以 下结构：