[发明专利]3-(4-(2,4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,4-二甲基苯甲酰胺的制备方法

权利要求书

1.制备式I的化合物的方法：

所述方法包括下述步骤：

a)使式V的化合物：

与卤化试剂在至少一种溶剂的存在下接触，以产生式IV的化合物：

b)使式IV的化合物与水解酶在缓冲溶液的存在下接触，以产生 式X的化合物：

c)使式X的化合物与活化试剂在至少一种溶剂的存在下接触，然 后使得到的混合物与胺接触以产生式IX的化合物：

d)使式IX的化合物与取代苄基卤在碱和至少一种溶剂的存在下 接触，以产生式I的化合物；

其中，

X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和X⁶独立地为H、卤素或C₁-C₆烷基；

R¹是C₁-C₆烷基或芳基；

R²是H、卤素或C₁-C₆烷基；

R³是卤素或C₁-C₆烷基；和

R⁴是H或C₁-C₆烷基；

R⁵是H、C₁-C₆烷基或芳基；或

R⁴、R⁵和它们所连接的氮形成任选地不被取代或被1或2个基团 取代的吗啉环、硫代吗啉环、哌啶环、吡咯烷环或哌嗪环，所述基团 独立地是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、羟基C₁-C₄烷基、C₁-C₄二羟基烷基或卤素。

2.如权利要求1所述的方法，其中式V的化合物：

的制备包括：使式VI的化合物：

与式VII的化合物：

在至少一种溶剂和碱的存在下接触，

其中

R¹是C₁-C₆烷基或芳基；

R²是H、卤素或C₁-C₆烷基；以及

R³是卤素或C₁-C₆烷基。

3.如权利要求1所述的方法，其中式V的化合物：

的制备包括：使式VII的化合物：

与式VIII的化合物：

在至少一种溶剂和酸的存在下接触，

其中

R¹是C₁-C₆烷基或芳基；

R²是H、卤素或C₁-C₆烷基；以及

R³是卤素或C₁-C₆烷基。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物是 (-)-3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲 基苯甲酰胺或其可药用盐。

5.如权利要求4所述的方法，其中(-)-3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴 -6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺以80％的对映体过 量存在。