[发明专利]3-(4-(2,4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,4-二甲基苯甲酰胺的制备方法

说明书

背景技术

3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二 甲基苯甲酰胺已知可用作治疗多种病理学状况的治疗剂，包括治疗或 预防炎性疾病和呼吸系统疾病。3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2- 氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺的功效据信与其抑制p38激 酶的能力相关。

人们认为，p38α激酶能引起或促成例如下述疾病的效应：通常是 炎症；关节炎；神经炎症(neuroinflammation)；疼痛；发热；肺部疾病； 心血管疾病；心肌病；中风；局部缺血；再灌注损伤；肾脏再灌注损 伤；脑水肿；神经外伤和脑外伤；神经变性疾病；中枢神经系统疾病； 肝病和肾炎；胃肠道病症；溃疡性疾病；眼部疾病；眼科病症；青光 眼；眼组织的急性损伤和眼外伤；糖尿病；糖尿病性肾病变；皮肤相 关病症；病毒和细菌感染；感染引起的肌痛；流行性感冒；内毒素性 休克；中毒性休克综合征；自身免疫疾病；骨再吸收疾病；多发性硬 化症；雌性生殖系统疾病；病理学(但非恶性)病症，诸如肝血管瘤 (hemaginomas)、鼻咽的血管纤维瘤及无血管性骨坏死；良性和恶性肿 瘤/肿瘤形成，包括癌症；白血病；淋巴瘤；全身性红斑狼疮(SLE)； 血管生成，包括瘤形成；以及转移病变。

2003年8月21日公布的WO03/068,230A1描述了3-(4-(2，4-二氟 苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二甲基苯甲酰胺、其制 备及在炎症治疗中的用途。

3-(4-(2，4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N，4-二 甲基苯甲酰胺及近似物(closely related analog)可通过下述外消旋途径 (途径1)或手性途径(途径2)来制备。

为使发现的途径更有效并建立可调整的方法，已向途径1中引入 若干变化。这些变化不仅包括改进的反应条件和处理步骤(workup procedure)，还包括新的反应。出于多种原因，所发现途径的第2、3 和4步——即烷基化、水解和溴化——的顺序被改变为溴化、烷基化 和水解。这些原因包括避免了在每一步骤中进行冗长的处理 (workup)(诸如多次萃取和浓缩)以及获得了较高的收率。途径1在可能 的情况下避免使用昂贵的材料。

启动途径2以便针对式I化合物的制备而开发新型手性途径，以 消除对手性色谱仪的需要。通过使用选择性酶致水解方法来鉴定有效 且可调整的手性合成。途径2也在可能的情况下避免使用昂贵的材料。

发明内容

本发明的第一实施方式是一种制备式I的化合物的改进方法：

所述方法包括下述步骤：

a)使式V的化合物：

在至少一种溶剂的存在下与卤化试剂接触，以产生式IV的化合物：

b)使式IV的化合物与取代苄基卤(substituted benzylhalide)在至 少一种溶剂和碱的存在下接触，以产生式III的化合物：

c)使式III的化合物与碱在至少一种溶剂的存在下接触，以产生 式II的化合物：

d)使式II的化合物与活化试剂在至少一种溶剂的存在下接触， 然后使得到的混合物与胺接触，以产生式I的化合物；

其中

X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和X⁶独立地为H、卤素或C₁-C₆烷基；

R¹是C₁-C₆烷基或芳基；

R²是H、卤素或C₁-C₆烷基；

R³是卤素或C₁-C₆烷基；和

R⁴是H或C₁-C₆烷基；

R⁵是H、C₁-C₆烷基或芳基；或