[发明专利]中氮茚乙酸及其用作CRTH2受体的配体的治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类为CRTH2受体(表达于T辅助细胞2型上的化学趋向性受体-同源分子，Chemoattractant Receptor-homologousmolecule expressed on T Helper cells type 2)的配体的中氮茚(indolizine)化合物，及其在治疗响应于CRTH2受体活性调节的疾病、主要是具有明显炎性反应的疾病中的用途。本发明还涉及此类配体的新成员，以及包含新配体的药用组合物。

背景技术

已知肥大细胞通过释放多种调节剂例如组胺、白细胞三烯类、细胞因子类、前列腺素D2等而在变应性反应和免疫反应中起重要作用(Boyce；Allergy Asthma Proc.，2004，25，27-30)。前列腺素D₂(PGD₂)是肥大细胞对变应原激发做出响应所释放出的花生四烯酸经环氧合酶作用而产生的主要代谢产物(Lewis et al.；J.Immunol.，1982，129，1627-1631)。已表明患有以下疾病的患者体内PGD₂的生成增加：全身性肥大细胞增多症(Roberts；N.Engl.J.Med.，1980，303，1400-1404)、变应性鼻炎(Naclerio et al；Am.Rev.Respir.Dis.，1983，128，597-602；Brown et al.；Arch.Otolarynol.HeadNeck Surg.，1987，113，179-183；Lebel et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1988，82，869-877)、支气管哮喘(Murray et al；N.Engl.J.Med.，1986，315，800-804；Liu et al；Am.Rev.Respir.Dis.，1990，142，126-132；Wenzel et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1991，87，540-548)、以及荨麻疹(Heavey et al；J.Allergy Clin.Immunol.，1986，78，458-461)。PGD₂通过两种受体对响应起调节作用，即PGD₂(或DP)受体(Boie et al；J.Biol.Chem.，1995，270，18910-18916)和表达于Th2(或CRTH2)的化学趋向性受体-同源分子(Nagata et al；J.Immunol.，1999，162，1278-1289；Powell；Prostaglandins Luekot.Essent.Fatty Acids，2003，69，179-185)。因此，已推测拮抗PGD₂在其受体上起作用的药剂可能对多种疾病状态具有有益效果。