[发明专利]用于眼用的基于非极性和极性脂质的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于眼用的基于脂质的药物制剂。尤其是，本发明涉及可用于例如将药物运送到眼部以及用于治疗眼干燥的眼用制剂，因为它们能够恢复泪膜的脂质层。尤其是，在非暂时性而是病理性情况下，如干眼综合症，这样的制剂也能成功减少经常存在的炎性成分(inflammatory component)。

背景技术

已知，泪膜的功能是保持眼睛表面湿润，保护角膜和结膜上皮以及运送可用于眼睛生理机能的生物活性物质(营养、氧)。为了维持眼上皮的物理特性，泪膜必须具有适当的表面张力(粘膜层允许水相在上皮上扩展的适当能力)并且必须具有生理蒸发速度。这些性能的改变决定了眼干燥的产生以及可能的干眼综合症。

泪膜基本上由三层构成。第一层附着于眼表面(角膜、结膜)并且主要由粘蛋白构成；中间层基本上由包含离子、蛋白质等的水溶液构成；第三层(与空气接触)主要由不同特性的非极性和极性脂质(胆固醇、胆固醇酯、磷脂甘油三酯、神经酰胺、脑苷脂等)构成，其具有避免中间水层(或含水层，aqueous layer)突然蒸发的功能。

事实上，这样的多个层由于眼睑眨动而彼此处于动态平衡中，这导致形成整体更加错综和均质的泪膜。

眼干燥并且尤其是干眼的发作的一个原因是泪膜水层的过度蒸发，这是由于在它的组成发生定性-定量改变以后外脂质层的不良功能所引起的。

市场上的眼用组合物所包含的聚合物由于具有一定的粘度水平可以减少泪膜的蒸发。

使用基于水中磷脂或油乳剂的其他组合物，以便恢复泪膜的天然脂质层，往往具有减少含水膜蒸发的功能。这些组合物例如报道在Glonek专利、美国专利5,578,586中。

尤其是，上述专利描述了一种特定的亚稳制剂(formulation)，其由以确定浓度和比率乳化在水中的磷脂成分和油性成分组成。

在所指出的专利中，磷脂成分由带电荷的磷脂(净正电荷或负电荷)组成，基于组合物的总重量，其用量在按重量计0.01％-7％的范围内，而油性成分由矿物油组成，基于组合物的总重量，其用量在按重量计0.1％-12.5％之间。

该专利尤其说明了，这种定义为“非极性”的油类型优选于定义为“极性”(因为它们包含大量的酸和/或酯基团)的动物或植物来源的油类型，因为后者将引起视力模糊和组合物不稳定性(相对于合成油)的不期望影响。

应当指出的是，关于磷脂，两性离子分子(zwitterionic molecule)如磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱(卵磷脂)被明确排除在美国专利5,578,586的范围之外，因为它们具有正电荷，其在pH 7时，会抵消磷酸基团的负电荷。根据该专利，带负电荷的磷脂是优选的，因为它们赋予的负电荷(通过与带负电荷的眼表面的光静电推斥)将促进组合物在眼表面上的延伸。

此外，目前市场上可以获得的所有包含脂质的制剂需要保存在低温(4℃)下，这是由于脂质成分的稳定性较差，其在室温下会产生腐臭。

发明内容

因此，构成本发明基础的技术问题是，找到这样的用于眼用的药物组合物，其不同于已知的组合物，并且其是稳定的和耐受性良好的，此外可用作有效组分(active principle)的载体。尤其是，本发明的组合物在治疗眼干燥和/或干眼方面具有最佳效力(即使是小规模(size)的)。

上述问题是通过这样的药物组合物解决的，该药物组合物包括对天然来源的特定脂质(磷脂和油)的选择。事实上，令人惊讶地发现，使用非极性脂质，尤其是植物或动物来源的非极性脂质(例如豆油、橄榄油、鱼油)以及极性脂质，如源于蛋黄或大豆卵磷脂的磷脂或诸如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂的磷脂混合物，允许以类似于睑板腺(或迈博姆腺，Meibomian gland)(泪液的天然脂质层)的方式减少泪膜的含水部分的蒸发，以及以比目前市场上存在的乳化或包含聚合物的制剂更有效的方式减少这样的蒸发。

如通过实施例将看到的，本发明的组合物在有效地减少泪膜的蒸发方面比其他组合物更成功。此外，其他试验的制剂、在市场上发现的产品不能与天然的睑板腺结合，如以下在另一方面所描述的组合物。

此外，意外地观察到，本发明的多种组合物可以在眼水平上有效地防止炎性或变应性病症，其与干眼病症相关或不相关。

此外组合物可以用作有效组分的载体，其中有效组分用于眼疾病(青光眼、年龄相关性黄斑变性AMD、糖尿病性视网膜病、神经病、细菌或病毒感染等)，以及尤其是用作这样的物质的载体，其具有抗变应和/或抗炎活性(同样与干眼无关)，其可以受到乳剂的内在效力的协助。