[发明专利]琥珀酸去甲文拉法辛新型晶形及其制备方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年1月8日申请的美国临时申请号60/878,983及美国专利申请号11/982,622(申请日：2007年11月5日)的优先权，并将该文献全文加入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及二种新型的琥珀酸去甲文拉法辛的晶形及其制备工艺，药物制剂，剂型及其治疗上的用途。

背景技术

琥珀酸去甲文拉法辛，化学名称为1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基]环乙醇琥珀酸盐，具有如下所示的化学结构：

琥珀酸去甲文拉法辛，又称为O-去甲文拉法辛琥珀酸盐，O-去甲文拉法辛为文拉法辛的主要代谢物，已显示其抑制去甲麻黄素和5-羟色胺的吸收。去甲文拉法辛及其各种盐已公开于以下文件中：美国专利US 4,535,186，国际专利申请WO 00/76955，美国专利US6,197,828，US 6,689,912，US 6,673,838和US 7,026,508。

美国专利US 6,673,838公开了琥珀酸去甲文拉法辛的四种晶形(晶形I，晶形II，晶形III，晶形IV和无定形物)。

药物的新晶形可能具有不同的熔点，吸水性，稳定性，溶解度及溶出度，晶形特性，生物利用度等。在制备有效的药物制剂中，这些药物的性质是其它许多性质中必须考虑的。所以，药品管理机构通常要求严格控制固体药物制剂中活性组份的晶形。

依此，有必要寻找琥珀酸去甲文拉法辛的新晶形，尤其是具有更好的热稳定性或物体流动性，更低的含水量及提供在制备药物制剂中有优势的新晶形。本发明的琥珀酸去甲文拉法辛新晶形可满足这些及其它需要。

发明概述

本发明人意外地发现了二种琥珀酸去甲文拉法辛新晶形(本发明中命名为晶形V和晶形F)。它们具有更好的热稳定性及合适大规模制备药物制剂。所以，本发明涉及琥珀酸去甲文拉法辛的二种新型晶形，即晶形V和晶形F。此外，本发明还涉及琥珀酸去甲文拉法辛的晶形V，晶形F，晶形I，晶形II的高效的及可重复的制备工艺。

本发明的一个实施方案，提供了一种新型的1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基]环乙醇琥珀酸(琥珀酸去甲文拉法辛)多晶形(晶形V)。

本发明的另一个实施方案，提供一种制备琥珀酸去甲文拉法辛晶形V的方法，它是通过用加热的四氢呋喃和一种或多种具有一至四个碳原子醇类溶剂的混合溶剂重结晶琥珀酸去甲文拉法辛，过滤、干燥而制得。

本发明进一步提供了另一种新型的1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基]环乙醇琥珀酸(琥珀酸去甲文拉法辛)多晶形(晶形F)。

本发明进一步提供了一种制备琥珀酸去甲文拉法辛晶形F的方法，它是通过用加热的环己烷和一种或多种极性或非极性有机溶剂或其任意组合的混合溶剂重结晶琥珀酸去甲文拉法辛，过滤、干燥而制得。

本发明还提供了一种药物组合物，它含有(a)琥珀酸去甲文拉法辛多晶形的晶形V(或晶形F)和(b)多晶形的晶形I，晶形II，晶形III，晶形IV，晶形F(或晶形V)无定形物，水合物，溶剂化物及其它晶形，其中组合物中琥珀酸去甲文拉法辛的总重量为(a)和(b)之和。

本发明的另一个实施方案，提供了一种制备琥珀酸去甲文拉法辛晶形F的方法，它是通过用加热的1，2-二氯乙烷和一种或多种极性溶剂或其任意组合的混合溶剂重结晶琥珀酸去甲文拉法辛，过滤、干燥而制得。

本发明的另一个实施方案，提供了一种制备琥珀酸去甲文拉法辛晶形I的方法，它是通过用加热的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂重结晶琥珀酸去甲文拉法辛，过滤、干燥而制得。

本发明的另一个实施方案，提供了一种制备琥珀酸去甲文拉法辛晶形II的方法，它是通过用加热的异丙醇或乙晴，或二氯甲烷和乙醇的混合溶剂重结晶琥珀酸去甲文拉法辛，过滤、干燥而制得。

本发明的另一个实施方案，提供了一种药物制剂，它含有琥珀酸去甲文拉法辛晶形V或晶形F，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋型剂。

本发明的另一个实施方案，提供了用琥珀酸去甲文拉法辛晶形V或晶形F治疗或预防如下疾病患者的方法：抑郁(包括但不限于大抑郁症、双向性精神障碍和胸腺机能障碍)、焦虑、恐慌病、泛化性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、经前期焦虑病、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力不集中症、强迫观念和行为综合症(包括拔毛发癖)、社交焦虑症、孤独症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、可卡因和洒精成瘾、边界人格障碍、尿失禁，并用于戒除吸烟或其它方式的烟草滥用及上述所有相关的疾病。

图表简要说明