[发明专利]合成苯并咪唑化合物的方法

说明书

本申请是以2003年10月15日为申请日、以“合成苯并咪唑化合物的方法”为发明名称的发明专利申请200380101430.2(国际申请PCT/SE2003/001602进入中国国家阶段)的分案申请。

技术领域

本发明涉及合成5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡美拉唑(pyrmetazole))的改进方法。所述化合物用于制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其(S)-对映体，它们的通用名分别称为奥美拉唑和埃索美拉唑(esomeprazole)。

背景技术

WO 97/22603中记载了合成奥美拉唑的有效方法，该文献在此引入作为参考。在该方法中，不同反应步骤之间不需要附加的纯化或分离步骤，因而是一种更有效的方法。为了进一步提高该方法的简便性，在整个方法中，连续反应过程是在通用的溶剂体系中进行的。尽管如此，但仍然需要一种更简便、更有效、收率更高的制备具有更高纯度的吡美拉唑的新方法，这样该方法也将提高终产物奥美拉唑或埃索美拉唑的收率。

发明内容

本发明的目的是提供制备高纯度吡美拉唑的高产方法，该方法对于埃索美拉唑的不对称合成尤为重要。该方法，即从吡啶甲醇(pyrmethl alcohol)(Ia)到吡美拉唑的连续反应过程，是在不分离或纯化中间体的情况下，在连续反应过程共用的一种溶剂体系中进行的，从而得到可再现高收率的终产物--奥美拉唑或埃索美拉唑。该方法革除了耗时的分离或纯化中间体的步骤，并且因避免在反应过程中更换溶剂从而节省了时间，由此也使得该方法更为有效，生产能力也更高。

具体实施方式

包括下列反应步骤的本发明方法：

步骤1：吡啶甲醇(Ia)+氯-脱羟基化剂→吡啶甲基氯(pyrmethylchlorid)(Ib)

步骤2：吡啶甲基氯(Ib)+默美拉唑(metmercazole)(Ic)→吡美拉唑(I)

是在适合连续反应过程的通用溶剂体系中进行的，所述溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂以及所加入的特定量水。该方法用于合成吡美拉唑，即合成奥美拉唑或埃索美拉唑用的中间体。

步骤1涉及吡啶甲醇转化成吡啶甲基氯的反应(以下简称氯-脱羟基反应)。为此，使吡啶甲醇(Ia)与过量的氯-脱羟基化剂反应，生成烷基氯，即吡啶甲基氯(Ib)。氯-脱羟基化剂可选自亚硫酰氯，氰尿酰氯，三氯化磷，五氯化磷，和磷酰氯。反应在-5℃至+45℃的温度下进行，优选温度为-5℃至+35℃，最优选+10℃至+35℃，或+25℃至+35℃。在反应开始不存在水的情况下，反应物转变成产物吡啶甲基氯(Ib)的反应不能完成。但反应可以通过加入特定量的水重新启动，随后完成该反应。因此，如果反应停止，则可以加入特定量的水重新启动。

按照上面的步骤2，将步骤1生成的吡啶甲基氯(Ib)与默美拉唑(Ic)在碱性条件下反应，例如制备默美拉唑(Ic)的碱性水溶液，然后与吡啶甲基氯(Ib)混合。该反应优选在+30℃至+60℃的温度下进行较长时间。相对于吡啶甲基氯，加入大约化学计量量的默美拉唑。本发明也可以与相转移催化剂结合使用，例如使用季铵，譬如四丁基溴化铵。分离生成的两相，水相可以使用水不混溶性有机溶剂如甲苯提取，而有机相则可以用水提取。

由于吡啶甲醇(Ia)对下列反应步骤具有不利影响，将吡啶甲醇(Ia)的存在量减少到最低程度是重要的。

上述步骤1和步骤2的连续反应过程在同一种溶剂体系中进行。用于该反应过程的溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂，例如卤代的，脂族或芳族烃或酯，像甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷，以及所加入的特定量水。优选使用甲苯作为水不混溶性有机溶剂。