[发明专利]用于制备17－烯丙基氨基格尔德霉素(17－AAG)以及其它袢霉素的方法

说明书

本申请是2002年9月18日提交的名称为“用于制备17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)以及其它袢霉素的方法”第02818718.0号发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求Zhang等2001年9月21日提交的美国临时申请第60/331,893号、以及Zhang等2001年9月24日提交的美国临时申请第60/326,639号的优先权，这两篇申请的标题均为“用于制备17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)以及其它袢霉素的方法”，将其包括所有图形和图表的全部内容结合于此作为参考。

技术领域

本发明涉及将化学制备方法应用于袢霉素化合物的制备，该化合物作为抗生素以及在治疗诸如癌症等各种增殖性疾病方面非常有用。

背景技术

以下描述中包括那些对于本发明理解会有所帮助的信息。这并不是认可在此提供的任何信息为已有技术或与目前所申请的发明相关，或者它所参考的明确或暗示的公开出版物为已有技术。

17-烯丙基氨基-格尔德霉素(17-AAG)是格尔德霉素(GDM)的合成类似物。这两种分子都属于广义上的抗生素分子，称为袢霉素(ansamycins)。作为首先从微生物吸水链霉菌素(Streptomyceshygroscopicus)分离出来的GDM，最初被确定为是某些激酶的有效抑制剂，后来表明它们起着促进激酶降解的作用，专门将目标指向“分子陪伴(molecular chaperones)”，例如，热休克蛋白质90s(HSP90s)。后来，各种其它袢霉素也显示出或多或少的活性，其中17-AAG最有希望，目前正由国家癌症协会(NCI)实施的集中临床研究已经将它作为研究对象。参见Federal Register，66(129)；35443-35444；Erlichman et al.Proc.AACR(2001)，42，abstract 4474。

HSP90s是普遍存在的陪伴蛋白质，它涉及到较宽范围内蛋白质的折叠、激活、以及组合，它也包括涉及信号转导、细胞周期控制、和转录调节等关键蛋白质。据研究人员报道，HSP90陪伴蛋白质与重要的信号蛋白质有关，诸如类固醇激素受体和蛋白质激酶，包括Raf-1、EGFR、v-Src族激酶、Cdk4、和ErbB-2(Buchner J.1999，TIBS，24：136-141；Stepanova，L.et al.1996，Genes Dev.10：1491-502；Dai，K.et al.19  96，J.Biol.Chem.271：22030-4)。研究进一步表明某些联合陪伴蛋白，例如，Hsp70、p60/Hop/Stil、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、亲免疫因子、p23、和p50会有助于HSP90功能的发挥(参见Caplan，A.1999，Trends in Cell Biol.9：262-68)。