[发明专利]一种注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶以及 它的制备方法。更具体的说，本发明涉及一种可注射于皮肤软组织以及关节腔的聚甲基丙烯 酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶，其产品，及其在美容和医疗领域的应用。

背景技术

聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)属于丙烯酸树脂类高分子聚合物， 具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点，已被广泛用于骨水泥、人工关节、义齿、义眼、硬 质隐形眼镜、人工晶体以及骨架缓释材料。早在上个世纪80年代，法国科学家就证明了PMMA 与人体有良好的生物相容性，多年来在骨科、眼科的临床应用显示其无过敏性，生物相容性 和化学惰性优于聚四氟乙烯、硅胶、羟基磷灰石和聚丙烯酰胺等以往使用的组织填充材料。

PMMA用于皮肤组织填充始于1994年，荷兰Hafod Bioscience B.V公司将直径为32～40 μm的PMMA微球悬浮于牛胶原蛋白溶液中，以爱贝芙(Artecoll)的商品名在欧洲上市。它 是一种高效、持久的塑形材料，维持时间较单独的牛胶原蛋白溶液填充剂长。牛胶原蛋白溶 液作为PMMA微球的载体，植入肌体后1～3个月被降解，而PMMA属于肌体不可吸收的合 成材料，它使肌体产生异物反应，形成纤维结缔组织包膜，可以永久性地维持其填充效果。 但是牛胶原蛋白存在过敏反应的风险，该产品在使用之前需做过敏试验。此外，动物来源的 牛胶原产品具有传播感染性疾病的风险，也限制了该产品的使用。该产品的并发症发生率约 为3％，常见的有注射局部红、肿、疼痛等，几天后可减轻消失，此外还有可能出现肉芽肿， 这一异物反应虽然发生几率低(0.01％)，影响却十分严重，需要采用激素药物治疗，严重者 需要采用手术切除，可能摧毁患者对美容产品的信心。另外，由于该产品的黏性比胶原产品 大3倍，临床注射需要的推力大大增加，注射针头易被堵塞，要求美容师具有更高的注射技 巧，这也在一定程度上影响了该产品的应用。

透明质酸(hyalouronic acid，HA)是构成皮肤、玻璃体、关节滑液和软骨组织的重要成 分，具有良好的润滑性、黏弹性和非免疫原性(Laurent TC等，Ann.Rheum.Dis.1995，54： 429～432)。现在有大量的HA产品在临床上被用作眼科黏弹剂、骨科黏弹性补充剂以及术 后粘连的防治剂等(凌沛学和贺艳丽等，中国生化药物杂志，1998，19：200～204)，高分子量的 HA溶液也被用于注入面部皮肤，减轻皱纹，改进皮肤外观和结构(RU2272634、RU2194512) 或改进唇部形状，阻止皮肤衰老(RU2159111)。但天然的HA容易被肌体组织中的酶降解， 良好的水溶性使其在组织中容易被扩散，在组织局部存留的时间十分短暂。交联的HA可以 克服这些缺陷，同时又保留了其良好的生物相容性和非免疫原性，是目前较为理想的组织填 充材料。如二乙烯基砜交联的HA凝胶hylan系列产品(如美国Allergan的Hylaform， Biomatrix公司的Synvisc)，现已广泛用作粘连性手术植入物、骨关节病治疗首选生物医学 材料、药物缓释基质、软组织填充替代物、美容整形材料等；缩水甘油醚交联的HA凝胶 Restylan和Perlane系列产品(由瑞士Q-MedAB公司生产)应用于隆唇、改善面部皱纹和 褶皱，效果可维持到半年以上。

本发明采用交联HA代替牛胶原蛋白，与PMMA组合，避免了牛胶原蛋白致敏的副作用， 产品的安全性好于牛胶原蛋白与PMMA的组合；非动物来源的HA消除了传染疾病的担忧， 使产品易于被更多的人群接受。与单独的交联HA产品相比，本发明由于PMMA微球的存在， 使产品在肌体组织中的存留具有持久性。

本发明还加入未交联的HA或其盐溶液作为载体，它提供了一个润滑、富有弹性的空间， 使悬浮其中的、具有一定强度的颗粒更易于注射；富有弹性的交联HA颗粒以及作为载体的 HA或其盐的溶液可以使填充部位的外观更加柔和自然，改善了产品的可塑性；此外，更重 要的是，由于HA与组织细胞良好的亲和性及其对炎症因子的调节作用，可以改善PMMA微 球对局部组织的异物刺激性，减少炎症反应。

综上所述，本发明混合凝胶具有易于注射、局部存留时间长、可塑性好、副作用少等特 点。注射于面部皮肤消除皱纹效果好，维持时间长。

发明内容