[发明专利]新型四氢姜黄素衍生物及盐类

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一类新型四氢姜黄素衍生物及盐类，具体地涉及四氢姜黄素曼尼希碱衍生物及其盐类。

背景技术：

姜黄(curcuma)为姜黄属植物，药用其根茎，主产于日本、美国、非洲、中国等地。它被用作中药来治疗各种炎症和别的疾病已有几十年的历史。它的主要活性成分是姜黄素。

对姜黄素的研究表明，它具有广泛的药理活性，主要有抗炎(Kuttan R，et al.Cancer Letter[J].1985，129(2)，197-202.)，抗氧化(Toda S，et al.Chemical and Pharmaceutical Bulletin[J].1985，33(4)，1725-1728.)，利伤口愈合(Sidhu GS，et al.Wound Repair andRegeneration[J].1998，6(2)，167-177.)以及抗菌作用(Negi PS，et al.Journal of Agricultural and Food Chemistry[J].1999，47(10)，4297-4300.)。可能与其抑制核因子-κB和激活蛋白-1等转录因子的激活及表达有关，而且无明显的毒副作用。

姜黄素的抗癌作用是通过以下方面而发挥的：通过使亚硝酸根失去作用，减少亚硝酸类化合物的形成；使多种肿瘤细胞聚集在S期，不能进入下一个细胞增殖周期，呈剂量效应关系；对增殖期细胞具有较敏感的杀伤作用，属于优势杀灭增殖期细胞的周期时相非特异抗癌药；诱导肿瘤细胞凋亡(Kunchandy E，et al.Int J Pharm[J].1990，58(3)，237.)。

有文献(Somparn P，Phisalaphong C，Nakornchai S，et al.Biol.Pharm.Bull[J].2007，30(1)，74-78.)报道姜黄素的天然去甲氧基衍生物(去甲氧基姜黄素(Dmc)，双去甲氧基姜黄素(Bdmc))以及它的体内代谢的氢化衍生物(四氢姜黄素(THC)，六氢姜黄素(HHC)，八氢姜黄素(OHC))自由基清除能力和抗氧化活性，通过以抗氧化剂trolox为参照，姜黄素的氢化衍生物具有强烈的自由基清除能力：THC＞HHC＝OHC＞trolox＞curcumin＞Dmc＞＞＞Bdmc.在脂质过氧化反应和血红细胞溶血实验中也证实了氢化衍生物拥有强烈的抗氧化作用。Junko Ishida等(Ishida J，et al.Bioorganic Medicinal Chemistry[J].，2002，10，3481-3487.)报道姜黄素的氢化衍生物几乎没有细胞毒性，但是Simon等(Simon A，et al.CancerLetters[J].1998，129，111-116.)做了姜黄素衍生物抑制细胞增殖的构效关系研究，发现必须同时含有酚羟基，酚甲氧基和双酮结构才能具有抗细胞增殖作用。这样利用这些氢化衍生物的强烈的抗氧化活性和自由基清除能力，较低的细胞毒性，可能用于预防癌症、抗衰老以及抗癌药物的研发。

发明内容：

本发明提供了一类高效、低毒的四氢姜黄素衍生物，包括四氢姜黄素曼尼希碱衍生物及其盐酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸和其它可以药用的盐。使其能够进一步改善姜黄素抗癌作用的靶向性，增加水溶性，减少其毒副作用。

本发明化合物的结构通式如I所示：

本发明中可以为如下几种结构：

(1)R₁为烷基或取代或未取代的芳烷基，R₂为氢，R₃为氢

(2)R₁为烷基或取代或未取代的芳烷基，R₂为二甲胺基亚甲基、二乙胺基亚甲基、N-亚甲基吡咯烷、N-亚甲基哌啶、1-亚甲基-4甲基哌啶、1-亚甲基-4-甲基哌嗪、1-亚甲基-4-乙基哌嗪、1-亚甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪、N-亚甲基吗啉或N-亚甲基四氢噁唑。

(3)R₁为烷基或取代或未取代的芳烷基，R₂和R₃同为二甲胺基亚甲基、二乙胺基亚甲基、N-亚甲基吡咯烷、R₂为N-亚甲基哌啶、R₂为1-亚甲基-4甲基哌啶、1-亚甲基-4-甲基哌嗪、1-亚甲基-4-乙基哌嗪、1-亚甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪、N-亚甲基吗啉或N-亚甲基四氢噁唑。

本发明化合物的盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸和其它可以药用的盐。