[发明专利]噻唑并[3,2－a]嘧啶类衍生物及其应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及噻唑并[3，2-a]嘧啶类衍生物及其应用，具体涉及噻唑并[3，2-a]]嘧啶类衍生物(I)以及该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐及其应用。式  (I)化合物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于提高患有痴呆和阿耳茨海默氏病病人的记忆。

背景技术：

阿耳茨海默氏病与基底前脑中的胆碱能神经元[它在识别功能(包括记忆)中起重要作用]的退化有关。由于所述退化的结果，患有该疾病的患者在乙酰胆碱合成、胆碱乙酰基转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收方面表现出明显的衰减。

已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在提高胆碱能活性方面是有效的，因此可用于改善阿耳茨海默氏病患者的记忆。通过抑制乙酰胆碱酯酶，所述化合物可提高大脑中神经传递递质乙酰胆碱的水平，因此可增强记忆。

现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林，斯的明，加兰他敏等，依然存在耐药性或药物动力学缺陷。本发明所述化合物作为全新结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，具有良好的应用价值和开发应用前景。

发明内容：

本发明所述化合物为新结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以与现有药物合并或单独使用以改善痴呆和阿耳茨海默氏病病人的记忆。

本发明涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上适用的酸加成的盐，

其中R₁可以任意选择地由1个或2个独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₁₀任意选择取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基、羟基和卤素的取代基取代；

R₂独立的选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₁₀任意选择取代的氨基烷氧基取代的苯基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基取代的苯基和羟基取代的苯基；

R₃独立的选自甲基，乙氧基。

其中优选R₂为对羟基苯基；

其中优选R₂为4-[2-(1-哌啶)乙氧基]苯基；

其中优选R₂为4-[(4-吗啉基)甲酰甲氧基]苯基；

其中优选R₁为对羟基苯基；

其中优选R₁为4-羟基-3-甲基；

其中优选R₁为4-羟基-2-甲基；

式I化合物的“立体异构体”是仅在其原子的空间取向上有区别的个体分子的所有异构体的总称。它包括镜象异构体(对映异构体)，几何异构体(顺/反)，具有一个以上手性中心的化合物的不互为镜象的异构体(非对映异构体)，无论何种形式都适用于本发明化合物。

本发明还涉及式I化合物的药学上适用的酸加成盐。所述药学上适用的酸加成盐的实例有盐酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐等。

本发明也涉及抑制乙酰胆碱酯酶的药用组合物，该组合物含有式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。

本发明还涉及抑制哺乳动物中乙酰胆碱酯酶的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制乙酰胆碱酯酶有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。

本发明也涉及式I增强记忆或治疗或预防阿耳茨海默氏病的方法，该方法包括服用增强记忆或治疗或预防阿耳茨海默氏病有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。

本发明中应用的术语“卤素”包括氯、溴或氟。

本发明较优选的化合物是下式化合物

其中R₁可以任意选择地由1个或2个独立地选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₁₀任意选择取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲酰基烷氧基、羟基和卤素的取代基取代；