[发明专利]氨氯地平控释贴剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及氨氯地平控释贴剂及其制备方法。

背景技术：

钙通道阻滞剂作为抗高血压一线药物的地位，在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。根据心血管病的昼夜节律和24小时心血管总负荷对靶器官的损伤，高血压患者尽量选择半衰期长的降压药物或缓、控释制剂，以使血药浓度尽量平稳。

氨氯地平是80年代中期问世的第二代1，4二氢吡啶类钙拮抗剂，其化学结构虽与硝苯地平相似，但具有独特的药理学特性，对血管、组织更具有选择性，氨氯地平为二氢吡啶类衍生物。该药口服吸收缓慢而完全，6～12h达血药浓度峰值，生物利用度为60％～65％。口服剂量、血药浓度峰值(Cmax)和浓度—时间曲线下面积(AUC)呈线性关系。氨氯地平分布容积大(21L/Kg)，血浆蛋白结合率为92％-98％。连续服用7个单剂后达到稳定血浓度。与其它钙拮抗剂比较，氨氯地平T1/2相对较长，达30～50h，故每日1次服用即可。氨氯地平主要由肝脏代谢灭活，代谢过程主要是二氢吡啶环的氧化，75％以上的代谢产物由肾脏排出，5％以原形从尿中排出，所有代谢产物均无明显的钙拮抗剂作用。肝功能不全的病人T1/2可延长至60小时，故应减少药物剂量。在肾功能不全病人，其药物动力学无明显改变。

氨氯地平降压疗效可靠，每日1次即可控制24h血压，无体位性低血压发生。氨氯地平降压的有效剂量为2.5～10mg/d，且降压疗效与剂量呈正相关，且不改变正常的昼夜变化规律。药物降压作用的谷峰比(T/P)是衡量降压效果重要指标，其比率越高在24h内降压作用越稳定，比率在50％以上者可每日1次给药。有人对30例高血压病人随机口服氨氯地平5或7.5mg每日1次，2周后24h动态血压结果显示，T/P比率5mg/d组为51％，7.5mg/d组为75％。表明，氨氯地平每日1次服药即可达到24h稳定的降压作用。本品在10mg/日的剂量范围内有良好的耐受性，大多数不良反应是轻中度的。本品因不良反应而停药的仅为1.5％，与安慰剂没有明显差别(约1％)。最常见的不良反应是头痛和水肿。发生率＞1％的剂量相关性不良反应如下：水肿、头晕、潮红和心悸。

因为氨氯地平疗效好，剂量低，溶解性好，副作用少，可以开发成长效透皮吸收制剂。目前，在临床使用的氨氯地平制剂产品主要是片剂，国内外尚未见氨氯地平经皮吸收贴剂研究报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种氨氯地平经皮控释贴剂及其制备方法。该经皮贴剂由背衬层、药物储库及防粘层构成，药物储库由主药氨氯地平、压敏胶、复合经皮吸收促进剂组成，其特征在于：其中氨氯地平的用量占药物储库组成的0.5-45wt％，压敏胶用量占药物储库组成的10-90wt％，复合经皮吸收促进剂用量占药物储库组成的1-45wt％。如有需要还可以加入增塑剂、增粘剂和抗氧剂其用量分别为药物储库组成的1wt％到10wt％。主药氨氯地平用量占药物储库组成的0.5-45wt％。压敏胶所选用的基质材料为异丁烯类聚合物或丙烯酸酯类聚合物以及它们的衍生物，可选用其中的一种或多种化合物，其用量为10wt％到90wt％。复合经皮吸收促进剂选用包括乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、PEG300、PEG400低分子醇类、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、氮酮、尿素、甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、香叶醇、薄荷醇、樟脑、桉叶油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80的二种或二种以上复合，用量为1wt％到45wt％。

所述的氨氯地平为马来酸氨氯地平或苯磺酸氨氯地平或L-门冬氨酸氨氯地平或甲磺酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平或马来酸左旋氨氯地平或氨氯地平游离碱或左旋氨氯地平游离碱。

背衬层选用含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布。防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜或纸。

制备工艺是将主药氨氯地平、压敏胶和复合经皮吸收促进剂充分混合，转移涂布于硅油底基纸上，经过50～80℃干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即生产成氨氯地平经皮控释贴剂。胶层厚度约为50μm。

本发明的氨氯地平经皮控释贴剂，可通过给药面积的调整控制给药剂量，药物以零级释放，72小时持续稳定释放药物，从而使疗效持久平稳；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本贴剂还具有粘附性、柔顺性好等优点。

附图说明：