[发明专利]一类5－位或6－位取代的萘酰亚胺化合物及抗肿瘤应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类5-位或6-位取代的萘酰亚胺化合物及抗肿瘤应用，其属于精细化工领域。

背景技术

癌症严重地威胁着人类的健康与生命安全，开发高效、低毒的抗肿瘤药物是医学化学领域里十分活跃的研究方向。萘酰亚胺类化合物是一类有很好抗癌活性的化合物，其中氨萘非特[amonafide(N-(β-二甲基胺基乙基)-3-胺基-1，8-萘酰亚胺)]和米托萘胺[mitonafide(N-(β-二甲基胺基乙基)-3-硝基-1，8-萘酰亚胺)]已经进入二期临床试验(Brana M.F.，Santos A.，Roldan C.M.，et al.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，1981，16，207)。这类化合物能够嵌插入DNA的碱基对之间，抑制DNA和RNA的合成，并能够抑制拓扑异构酶II，从而达到抑制肿瘤的目的。

但是，在临床应用中发现米托萘胺(mitonafide)具有严重的中枢神经毒性；氨萘非特(amonafide)在体内N-乙酰基转移酶作用下形成N-乙酰氨萘非特(amonafide)，和其他多数药物不同，氨萘非特(amonafide)在快代谢型的人体中容易造成更大的毒副作用，而这种因为个人遗传差异造成的毒副作用不可预知。因此，开发新的具有抗肿瘤活性，并且能够减少上述副作用的萘酰亚胺化合物是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是制备新的、结构多样的萘酰亚胺化合物，使其具有治疗肿瘤用途，并且这些化合物与已有的萘酰亚胺抗癌先导化合物氨萘非特(amonafide)相比具有更好的疗效和更少的毒副作用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：、一类5-位或6-位取代的萘酰亚胺化合物具有以下的结构通式(1)：

a、(1)式中：R₁为C₁～C₆的烷基或由(2)式所示的取代基团

式(2)中：n＝1～6，R₄、R₄选自H、C₁～C₆烷基中的一种或吡咯环；

b、(1)式中，当R₂＝H时，R₃选自以下取代基团或当R₃＝H时，R₂也选自以下取代基团：-NHR₆其中R₆为C₁～C₆的直链或支链烷基，含C₁～C₆烷基、卤素、氨基、硝基的取代苯基，噻吩，吡咯，苯并呋喃，吡啶以及含有C₁～C₆烷基、卤素、氨基、硝基取代的这些杂环。

一类5-位或6-位取代的萘酰亚胺化合物的抗肿瘤应用方法是所述化合物对体外抑制肿瘤细胞生长活性采用四氮唑盐还原法对HeLa人宫颈癌细胞株、P388D1小鼠淋巴样瘤细胞株进行试验，方法是按不同肿瘤生长速度，将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞接种于96孔微量培养板内，培养24小时后加入药液10μL/孔，对每个细胞株每个浓度均设三个复孔，另设无细胞凋零孔，在药物有颜色时要作相应药物浓度无细胞凋零孔，肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养24小时后，加MTT(Sigma)液5mg/mL用生理盐水配置20μL/孔，继续培养4小时后，加入三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/LHCl)50μL/孔，于二氧化碳培养箱中过夜，然后用酶标仪测OD570值；

按下列公式计算被测药物对肿瘤细胞的生长抑制率：

肿瘤抑制率＝(对照组OD值-治疗组OD值)/对照组OD值×100％。

合成路线

R₂含取代基团，同时R₃为H，目标化合物的合成路线：

4a：R＝NH(CH₂)₂N(CH₃)₂

4b：R＝NH(CH₂)₃N(CH₃)₂

4c：R＝NH(CH₂)₃CH₃