[发明专利]一种两亲性壳聚糖纳米药物载体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及脂溶性药物纳米载体材料，具体来讲是一种在超声条件通 过分子自组装制备表面亲水、内部亲油的纳米颗粒的方法。

背景技术

亲水和亲油片段组成的两亲性高分子在水溶液中通过分子自组装原理 形成纳米胶束。由于该胶束表面亲水、内部亲油，因此这种胶束在脂溶性 药物载送与控释领域具有很多的优点，如，提高脂溶性药物在溶液中的溶解 度、避免易降解药物在未达到作用靶点的过程中发生降解、提高药物的生 物利用度、延长药物在体内的循环时间、改善药物在生物体内的分布，同 时还可以通过对胶束表面进行化学修饰，使其靶向进入疾病细胞减少药物 在使用时对正常组织的副作用(Science，2004，303，1818-1822)。因此，在过 去的几年中，利用两亲性高分子制备的纳米胶束被认为是一种非常有前景 的应用于脂溶性药物的运输与控释的载体。考虑到两亲性高分子在制备过 程中的成本、操作的简便可控性以及使用过程中的生物相容性等制备和临 床应用因素，近年来，越来越多的研究趋向于利用天然生物材料(如多糖) 制备生物相容性好、可生物降解的两亲性高分子聚合物(Bioconjugate chemistry，10.1021/bc070052e，Biomacromolecules，10.1021/bm7009587)。

壳聚糖是由氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖组成的天然多糖，它具有良 好生物相容性、可生物降解以及毒性低等特点，已经被广泛用作组织工程支 架、创伤敷料、止血材料等。由于其分子链中存在大量的氨基且在一定条 件下带正电的性质，已经应用于多肽、蛋白性、DNA和RNA等生物大分 子药物载体的研究(Chemical Review，2004，104，6017-6084)。而且，壳聚糖 链中氨基的高反应活性使得壳聚糖的化学修饰尤为容易，其中，在壳聚糖链 上接枝亲油性小分子从而形成两亲性壳聚糖衍生物，并通过分子自组装原 理在水溶液中制备纳米胶束是一个重要方向。目前，制备两亲性壳聚糖的 研究主要集中于以下两种方法：一是直接利用C8-C22的脂肪酸或者脂肪醇 羧基化产物上的羧基，与壳聚糖上的氨基进行酰胺化反应接枝亲油性小分 子(中国专利：CN1883708)；另外一种方法是利用C8-C22卤代烷烃或者 C8-C22的醛分子分别与壳聚糖上的氨基进行亲核取代或者希夫碱反应并还 原，从而达到对壳聚糖上氨基的烷基化(中国专利：CN1839805)。以上两 种方法，前者操作更简单，但是专利(中国专利：CN1883708)中仅仅局限于： 在分子量为1.5-51KDa的壳聚糖链上接枝C8-C22的脂肪酸，低分子量壳聚 糖降解较快，不利于实验药物较长时间的控释。另外，该专利中用到的脂 肪酸是柔性直链，聚合物胶束经稀释后稳定性差，因此为了提高其稳定性， 需要在纳米胶束表面用双功能性的小分子进行表面化学修饰，通过聚合物 胶团表面的分子间的化学键架桥，以改善聚合物胶团的稳定性。而且，已 有的研究表明，随着亲油性小分子的接枝率增加，形成的纳米胶束越稳定， 同时接枝率的增加也会影响壳聚糖本身性质。

发明内容

本发明试图采用一种碳原子数更多的脂肪酸与分子量更大的壳聚糖 (64-230KDa)通过酰胺化反应形成两亲性壳聚糖衍生物。因为，随着壳聚糖 分子量的增加，它所形成的纳米胶束在体内的降解速度也会减慢，从而能 更好地实现药物在体内长时间的释放与治疗。石胆酸是体内本身就存在的 一种重要的C24胆汁酸化合物，它具备无毒、生物相容性好以及可生物降 解等特点，并且它是由几个环组成的具有刚性结构的脂肪酸，因此相对于 常规的柔性链状C8-C22的脂肪酸而言，在壳聚糖链上有相同的接枝率时， 形成的纳米胶束更加稳定，当然就避免了用双功能性的小分子对壳聚糖纳 米胶束表面进行进一步化学修饰了，从而让制备工艺变得更简单，更易于 操作以及工业化生产。故本发明采用石胆酸与壳聚糖接枝制备一种生物相 容性好、可生物降解、稳定性好以及有着广阔的市场前景和潜在的肿瘤临 床治疗价值的纳米药物载体。

本发明的目的在于提供一种两亲性壳聚糖纳米药物载体的制备方法， 其制备了一种新型的两亲性壳聚糖衍生物，该物质在超声条件下，通过分 子自组装原理，可快速形成壳聚糖纳米胶束。

为实现上述目的，本发明采用的制备方案为：