[发明专利]3－氧吡嗪－2－甲酰胺衍生物和制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡嗪-2-甲酰胺衍生物，特别涉及一种取代的3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物，以及它的制备方法和在药物上的应用。

技术背景

世界专利WO 2000010569 A1公开了-系列吡嗪-2-甲酰胺类化合物；近期研究显示此类化合物中的代表化合物1(6-氟-3-羟基-吡嗪-2-甲酰胺)具有很强的抗病毒作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2007，Vol.51，No.3，845-851)，特别是具有优越的抗禽流感病毒作用。但是该类化合物的低水溶性导致了生物利用度比较低。

据文献报道(Antimicrobial Agents And Chemotherapy， Mar.2005，981-986)，化合物1是前体药物，是通过代谢为核苷三磷酸的形式和与GTP竞争性反应起作用.而核苷三磷酸是环状结构。

发明内容

本发明为了克服3-氧吡嗪-2-甲酰胺类化合物水溶性低的不足，提供了一种3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物，以提高其水溶解性，增强其药物活性。

本发明的另一目的在于提供3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物的制备方法，以及在药物上的应用。

本发明的3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物，合成了3-氧吡嗪-2-甲酰胺类化合物非环状的核苷类似物及其磷酸化衍生物，其化学结构通式为[I]：

其中R代表氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任一种；

R¹代表氢、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、酰基、羧基、醛基、酯基、酰胺基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亚硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一种；

Y代表氧、硫或氮原子；

R₂代表各种取代的和未取代的，末端羟基的烷氧基烷基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的烷氧烷基；和末端磷酰基取代的烷氧烷基的任一种。

优选的，所述的3-氧吡嗪-2-甲酰胺磷酸衍生物，为所述化学结构通式[I]的盐。

优选的，所述的3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物，当所述的R代表氢原子，所述的R¹代表氟或氢，所述的Y代表氧时，为以下结构式的任一种：

本发明所述的3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于采用以下步骤：

(1)将取代的或未取代的3-氧吡嗪-2-甲酯和(酯基烷氧基)-烷基卤代物反应，生成3-氧吡嗪-2-甲酯-4-酯基烷氧基烷基类衍生物；

(2)将3-氧吡嗪-2-甲酯-4-酯基烷氧基烷基类衍生物和氨气的甲醇溶液反应，生成的3-氧吡嗪-2-甲酰胺-4-羟基烷氧基烷基类衍生物；

(3)将3-氧吡嗪-2-甲酰胺-4-羟基烷氧基烷基类衍生物和卤磷酸酯反应生成3-氧吡嗪-2-甲酰胺-4-磷酸酯基烷氧基烷基类似物：

(4)将3-氧吡嗪-2-甲酰胺-4-磷酸酯基烷氧基烷基类似物去酯化生成3-氧吡嗪-2-甲酰胺-4-烷基烷氧基磷酸的类似物。

本发明所述的3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物，用于制备治疗抗病毒、抗流感、抗禽流感和抗肿瘤药物上的应用。所述的药物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、或复方制剂。

本发明化合物[I]和它们的盐的制备方法可用以下制备反应式来说明：

Scheme 1

本发明的有益效果为：通过取代的3-氧吡嗪-2-甲酰胺接入非环状的核苷类似物及其磷酸化，使其溶解性有较大的提高，抗病毒活性也有较大的提高。

本发明的制备方法，具有工艺简单，成品收率高的优点。

具体实施方式(以制备说明反应式中X代表F为例)。

合成例一

化合物9的合成：

将化合物7(1.72克，0.01mol)溶解于30毫升的DMF，加入K₂CO₃(3g)，2-氯甲氧基乙基乙酸酯8(1.53g，0.01mol).混合物中加入微量KI，于室温搅拌12小时.减压蒸除溶剂，残余物溶解于100毫升氯仿，水洗一次，盐水洗，无水硫酸钠干燥.减压蒸除溶剂，残余用硅胶柱层析分离(用10％甲醇-二氯甲烷)得化合物9(1.95克，收率68％)。熔点188-190℃。HRMS(ESI)Calcd.for C₁₁H₁₃FN₂O₆：288.2292；Found 288.2290.

合成例二