[发明专利]一种治疗糖尿病的口服胰岛素软胶囊及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，具体地讲是一种治疗糖尿病的口服胰岛素多肽软胶囊及其制备方法。

背景技术：

目前糖尿病是继心脑血管疾病、癌症之后的第三大常见病。国际糖尿病联盟大会1998年统计，全世界糖尿病人1.2亿以上，美国最新统计为1700万人，我国有近400万人，且每年以3％的速度递增。

糖尿病分I型(10％)和II型(90％)。I型患者每天必须注射胰岛素；II型患者中约40-50％需要胰岛素的辅助治疗。全世界约7200万糖尿病患者需要胰岛素治疗，中国约6000万人需要使用胰岛素。胰岛素在糖尿病治疗中具有不可替代的作用，是治疗糖尿病的核心药物。

现有的胰岛素给药方式是肌注、皮注、静注以及各类喷剂或吸入剂。国际上，美国等发达国家投入大量的资金研究开发多种形式的非注射制剂，如胰岛素干粉吸入式制剂(美国礼来公司)、胰岛素喷雾式制剂(美国Generex生物技术公司)、口服胰岛素胶囊(美国Emisphere公司)等，我国近年来紧跟世界科技发展前沿，大力研究胰岛素新式给药方式和新制剂，如胰岛素喷雾式制剂(武汉华中科技大学技术公司)、口服胰岛素颗粒剂胶囊(北京沃华生物技术公司)、口服胰岛素油乳剂(清华大学)。上述这些非注射胰岛素新剂型大体上分为两类：第一类是吸入剂或喷雾剂，仍属于外周给药方式，虽然减轻患者使用时的痛苦，但仍无法避免外周给药的种种弊端及并发症。第二类如片剂、颗粒剂、油乳剂等口服剂型，这些剂型都要求能保护胰岛素在胃肠道内不受破坏，使胰岛素按生理条件下如内吞方式等进入细胞，再以“膜融合”和“外吐”等细胞过程进入肝门静脉和肝脏，以上制剂效果不理想，此外，以上制剂有的还含有非生物成分，长期服用对机体有一定影响。

以往20多年大量试验已证明，口服脂质体胰岛素剂型是最早经动物实验证明成功的融合之一。从1976年英国著名脂质体研究先驱Gregoriadis首先报道它可以降低大鼠血糖以来，全球近十家实验室不断报道口服脂质体胰岛素方面的研究对胃酸、胆酸盐和胃肠道消化酶稳定。但是仍普遍存在三个难题，即(1)包封率低，一般在20-40％左右，(2)相对药物等效性和相对生物利用度低，少于5％；(3)稳定性不好，工业化生产问题未获解决。

发明内容：

本发明的目的是克服上述已有技术的不足，而提供一种治疗糖尿病的口服胰岛素软胶囊。

本发明的另一目的是提供一种治疗糖尿病的口服胰岛素软胶囊的制备方法。

本发明主要解决现有的胰岛素给药方式存在弊端及并发症、效果不理想、对机体有影响及脂质体胰岛素的包封率低、相对药物等效性和相对生物利用度低及稳定性差等问题。

为了达到上述目的，本发明是这样实现的：一种治疗糖尿病的口服胰岛素软胶囊，其特征在于它是由胰岛素溶于HCL，再与PBS溶液混合；由胆固醇与大豆磷脂、蛋磷脂酰胆碱、磷脂酰二醇胺混合后溶于乙醚中；将上述两种溶液混合然后在水浴中减压蒸去乙醚，冷冻干燥后，得到胰岛素脂质体微囊，把微囊分散于含表面活性剂及助悬剂的精制植物油中，胰岛素油溶液用明胶材料制成软胶囊，胶囊外层包复PH敏感凝胶层。

本发明的一种治疗糖尿病的口服胰岛素软胶囊的制备方法，其特征在于它包括如下工艺步骤：

a将80-320mg胰岛素加入10-100ml 0.05mol/L的HCL中充分溶解完全，再与60-140ml PH为7.4的PBS溶液混合均匀；

b将胆固醇与大豆磷脂、蛋磷脂酰胆碱、磷脂酰二醇胺的混合物1-10g溶于10-150ml乙醚中，充分溶解混合均匀；

c再把a、b得到的溶液倒入容器中充分混合均匀然后把溶液放在10-16℃的水浴中2-4小时，减压蒸去乙醚；

d将得到的浓缩液冷冻干燥后，得到胰岛素脂质体微囊，把微囊均匀地分散于含有0.1-3％的表面活性剂及1-7％的助悬剂的精制植物油中，使每毫升植物油中含有6-80个国际单位的胰岛素；

e将上述的胰岛素油溶液用明胶材料制成软胶囊，在胶囊外层包复PH敏感凝胶层，每粒含有3-20个国际单位的胰岛素。

本发明所述的表面活性剂为司盘-80，助悬剂为鲸蜡醇。