[发明专利]一种新的异穿心莲内酯磺化物、含有该磺化物的药物组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的穿心莲内酯衍生物及包含该衍生物的组合物，及其制备方法和在制备抗炎、抗菌、抗病毒和抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

穿心莲内酯(andrographolide)为穿心莲(Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees)中的二萜类化合物，分子式：C₂₀H₃₀O₅，为无色方型或长方型结晶，m.p.230～232℃，[α]_D²⁰-126°(C＝0.2，H₂O)。味极苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶中，微溶于氯仿、乙醚，难溶于水及石油醚。因穿心莲内酯不溶于水，给制备注射液带来了困难。目前，有多种方法被用来制备穿心莲内酯的各种水溶性衍生物，以制备注射液，其中喜炎平注射液即为穿心莲内酯总磺化物制成的注射液，中国专利CN 1162420C中公开了穿心莲内酯的磺化工艺，中国专利CN 1290838C进一步公开了以该磺化工艺得到的穿心莲内酯总磺化物的物质组成。该专利表明，该总磺化物含有至少11种以上的各种磺化物及其衍生物。因而难以制定产品的质量标准，并影响到产品的临床疗效。

发明内容

本发明要解决的技术问题是寻找一种新的水溶性穿心莲内酯磺化物及组合物，该磺化物及含有该磺化物的组合物的制备方法，所制得的化合物、组合物较“水溶性穿心莲内酯磺化工艺”(专利授权号CN 1162420C)中得到的混合物有更好的质量可控性。该磺化物及含有该磺化物的组合物与药学上可用载体形成的药物组合物可用于制备抗炎、拮抗炎症因子、抗菌、解热、抗病毒和抗肿瘤的药物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一种新化合物，符合下述通式(I)所示，及其钾盐、钠盐或铵盐，其化学名称为14-去氧-8(R)-12(S)-8(12)环氧穿心莲内酯-19-硫酸酯；英文名称为14-deoxy-8(R)-12(S)-8(12)-epoxy andrographolide-19-sulfonate；简称异穿心莲内酯-19-硫酸酯；

R可以为：H、Na、K或NH₄。

一种药物组合物，包含通式(I)所示的化合物、穿心莲内酯磺化物E(化学名称：3，14，19-三羟基-8(9)，12(13)-赖百当二烯-15，16-内酯-19-硫酸酯)、穿心莲酸及穿心莲内酯，其重量比例为：10％～30％∶30％～75％∶5％～30％∶5％～30％，四种成分的总含量占组合物的重量比例≥90％。其中优选异穿心莲内酯-19-硫酸酯与穿心莲内酯磺化物E占组合物的重量比例≥50％。

一种药物组合物，包含通式(I)所述的化合物、穿心莲内酯磺化物E、穿心莲酸及穿心莲内酯，其特征在于四种成分的色谱归一化百分含量比例为10％～30％∶40％～75％∶5％～15％∶5％～15％。所采用的色谱分析条件如下：

色谱柱：反相C18色谱柱，5μm，250×4.6mm；

流动相A：乙腈-异丙醇1∶2(v/v)

流动相B：水(含0.2％磷酸)

流动相：流动相A-流动相B 25％∶75％(v/v)；流速：1mL/min

柱温：30℃；检测波长：225nm。

上述组合物的制备方法包括以下步骤

(1)将浓硫酸与无水乙醇混合，加入穿心莲内酯单体粉末，充分搅拌，室温放置；

(2)放置24小时后，加入氢氧化钠水溶液调pH值6-8；

(3)加入乙醇溶液，搅拌过滤，滤渣以乙醇溶液洗涤；

(4)回收乙醇溶液得水溶液，过滤得滤液；

(5)滤液通过柱色谱，以ODS反相硅胶为固定相，以乙醇-水或甲醇-水进行洗脱，回收溶剂，常规冷冻干燥或减压干燥得组合物。

其中步骤(1)中的浓硫酸与无水乙醇的体积比优选为1∶1，穿心莲内酯与无水乙醇的比例优选为1∶1(重量g∶体积ml)。步骤(2)中使用的是20％-50％的氢氧化钠水溶液。步骤(3)中使用的是90％-95％的乙醇溶液。步骤(5)中使用的是30％-35％的乙醇水或甲醇水溶液。

一种药物组合物，由上述化合物或组合物与药学上可接受载体组成。

一种药物组合物，由上述化合物或组合物与注射用水组成。

一种药物组合物，由上述化合物或组合物与甘露醇或其他冻干粉针辅料组成。

一种药物组合物，由上述化合物或组合物与口服制剂辅料组成。