[发明专利]合成2－氧代－3－吡啶甲酸酯及其衍生物的方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及合成不同取代的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法学。

二、背景技术

2-氧代-3-吡啶甲酸酯结构存在于许多具有药物分子之中。表现出不同的生物活性诸如抗HIV活性(结构式I)和胞质抑制活性(结构II)。选择性地对特定取代2-氧代-3-吡啶甲酸酯母核的2-位进行烷基化修饰得到的分子可以用作Cannabinoid受体拮抗剂(结构式III)和农药除草剂(结构式IV)。

结构式

2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式V)可以被看作2-氧代-3-吡啶甲酸酯的衍生物。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的Hofmann重排产物2-氧代-3-吡啶胺具有有效的药学活性：如专一性HIV-1逆专录酶抑制剂(结构式VI)和凝血酶抑制剂(结构式VII)。

结构式

文献报道合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯方法主要包括：方法一，从β-烯胺酮(结构式VIII)碱性条件下与氰乙酸乙酯成环反应(A.Alberola etal.J.Heterocyclic Chem.1987，24，709.F.Bondavallietal.Synthesis 1999，1169.)。方法二，从2-氧代-3-吡啶甲腈(结构式IX)酸性条件水解成羧酸然后酯化反应成酯(L.C.Meuer etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，645)。方法三，从烯-内酰胺(结构式X)碱性条件下选择性去酰胺芳构化作用合成2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(G.Yu etal.Synthesis 2004，1021.S.Wang etal.Org.Biomol.Chem.2004，2，1573.)。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法相对单一，通常是从相应从2-氧代-3-吡啶甲腈(结构式IX)部分水解合成(L.Sircar etal.J.Med.Chem.1987，30，1023.)。

结构式

从文献已有的合成方法可以看出合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺存在方法学的局限性。所使用的起始原料如β-烯胺酮和烯-内酰胺性质不稳定或者要经过多步合成；而从2-氧代-3-吡啶甲腈经过氰基衍生化转换成酯和酰胺的方法明显合成效率不高。因此，提出从简单原料起始、符合原子经济性的合成路线很有必要。

三、发明内容

本发明的目的是克服上述方法的局限性，提供一种合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法学。新的合成方法学采用催化量或摩尔量三价铁盐为反应催化剂，实现从α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺‘一锅煮’合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。

本发明的目的是这样实现的：合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯的方法是从α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯在酸性溶剂中三价铁盐催化下‘一锅煮’合成(反应式1)。这种‘一锅煮’合成法包括α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯分子间Michael加成、分子内酮-酰胺成环和烯-内酰胺的脱氢芳构化等串联反应。

在同样反应条件下(酸性溶剂和三价铁盐催化剂)，从α、β-不饱和酮和丙二酰胺合成2-氧代-3-吡啶甲酰胺。

反应式1

‘一锅煮’法合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的过程中：原料α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺的摩尔比例为1∶1至1∶5，其中底物3-胺基-3-氧代丙酸酯可以是3-胺基-3-氧代丙酸甲酯、3-胺基-3-氧代丙酸乙酯和3-胺基-3-氧代丙酸苄酯。使用催化剂为三价铁盐，可以是三氯化铁、三溴化铁、硝酸铁、磷酸铁、硫酸铁和氧化铁等；催化剂用量为0.1当量至5当量。反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为C₁-C₄；可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸。反应时间为10分钟至24小时。反应温度为室温(25℃)至溶剂回流温度。反应后需要用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液可以是0.1M至12M盐酸溶液，或者0.1M至6M硫酸溶液。然后有机溶剂进行提取，溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷等卤代烃溶剂或者是上述溶剂与甲醇的混合溶剂，卤代烃和甲醇的混合比例为10∶1至1∶1。提取液浓缩后，浓缩液为2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的粗产品。