[发明专利]一种(－)－氢溴酸加兰他敏的手性合成方法

权利要求书

1、一种(-)-氢溴酸加兰他敏的合成方法，其特征在于该方法是：以6-溴异香草醛和酪胺为起始原料，两者先缩合还原，然后甲酰化、氧化偶合制得那维定衍生物，经还原得到消旋那维定，消旋那维定用少量(-)-那维定进行手性诱导，生成(-)-那维定，再用手性试剂(-)-N-甲基麻黄素还原不饱和酮，可以以较高的ee值获得光学活性(-)-加兰他敏。

2、根据权利要求1所述的一种(-)-氢溴酸加兰他敏的合成方法，其特征在于起始原料6-溴异香草醛与酪胺为1∶0.5至1∶2.0。

3、根据权利要求1所述的一种(-)-氢溴酸加兰他敏的合成方法，其特征在于其中所述步骤2的甲酰化反应中，采用等量甲酸和甲醛，温度90℃-110℃，8h。

4、根据权利要求1所述的一种(-)-氢溴酸加兰他敏的合成方法，其特征在于其中所述步骤3的氧化、环合反应采用K₂CO₃和铁氰化钾，反应温度为50℃-100℃。

5、根据权利要求1所述的一种(-)-氢溴酸加兰他敏的合成方法，其特征在于其中所述步骤4，还原反应的溶剂为DMF，外消旋溴那维定：NaCO₂H∶PPh₃∶Pd(OAc)₂为1∶1.5∶0.1∶0.05摩尔比，混合物加热至80℃-100℃，4-10h。

6、根据权利要求1所述的一种(-)-氢溴酸加兰他敏的合成方法，其特征在于其中所述步骤5，由消旋那维定转化(-)-那维定采用接种晶体(-)-那维定的方法，消旋那维定与接种物之间的摩尔比为10∶0.05至10∶0.2。

7、根据权利要求1所述的一种(-)-氢溴酸加兰他敏的合成方法，其特征在于其中所述步骤6，(-)-那维定用手性试剂(-)-N-甲基麻黄素还原不饱和酮，获得光学活性的醇，得到(-)-加兰他敏。(-)-那维定与(-)-N-甲基麻黄素的摩尔比为1∶3.5至1∶5.0。