[发明专利]一种(－)－氢溴酸加兰他敏的手性合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(-)-氢溴酸加兰他敏的手性合成的新方法。

背景技术

加兰他敏(galanthamine)是从石蒜科植物紫花石蒜(Lycoris squamigera Maxim)和黄花石蒜(Lycoris aurea Herb)或同种植物中提取得到的一种左旋手性化合物，是一种高度选择性胆碱酯酶抑制剂，易耐受，无肝毒性。临床上原用于小儿麻痹后遗症及重症肌无力，现用于治疗阿尔茨海默氏病，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。临床上应用的(-)-加兰他敏通常制成氢溴酸盐。

阿尔茨海默氏病是老年人的一种渐进性神经功能退化性失调，临床表现以记忆力丧失和认知功能障碍为主。阿尔茨海默氏病是老年痴呆病最主要形式，约占老年痴呆病的50-70％。它是危害人类健康的主要痴呆病之一，影响着成千上万老年患者及家庭成员的生活，同时也给社会增加了沉重负担，近年来已引起国际社会的广泛关注。氢溴酸加兰他敏对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度特异性，是一个有效、低毒的新型药物，目前已成为治疗老年性痴呆的首选药物。氢溴酸加兰他敏在高度胆碱缺少的区域如突触后区域的活性最大，而突触后区域是治疗效应主要的介导区。氢溴酸加兰他敏无肝毒性，耐受性好，且不与蛋白质结合，故较少可能受进食或同时服药的影响。

加兰他敏于2000年7月被欧盟批准后，首先在英国、爱尔兰上市后，相继在我国和世界上25个国家上市并临床应用。

传统生产加兰他敏的方法是从野生石蒜中分离提取，石蒜中加兰他敏的含量甚微，产率只有0.006％，即需约18～20吨石蒜可以提取1公斤加兰他敏。提取加兰他敏生产成本居高的原因主要是①原料石蒜须野生的，采集困难，运输、凉晒、加工处理过于烦琐，劳动强度大。②提取纯化过程中消耗大量溶剂，对环境影响较大，加大了环境治理成本，③受自然植物资源的限制。

用化学合成方法生产加兰他敏，以其取代植物提取方法来解决加兰他敏来源不足，药价昂贵的问题，是近年来国内外科学家的热门研究课题。

关于加兰他敏的制造，已有的方法报道如下：

1)US 2006/0009640A1和US 6369238B1先制备外销旋体加兰他敏，然后用D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸((+)-para-toluoyltartaric acid monohydrate)进行手性转化，产率较低，手性试剂成本过高，不适合大规模生产。

2)Organic Process Reserch&Development，1999，3，425由(-)-那维定合成(-)-加兰他敏时，使用立体选择性还原剂L-Selectride，L-Selectride国内无生产厂家，需要进口，价格昂贵且不易得到。

3)阎家麒：CN1554658A和刘涛等：浙江大学学报，2006，40：520制备外消旋体加兰他敏，外消旋体加兰他敏并非是天然产物，无选择性胆碱酯酶抑制作用，而且合成得到的也并非是外消旋体加兰他敏一种产物，还有一种外消旋体表加兰他敏存在，两者分离极为困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更为有利工业化生产的(-)-氢溴酸加兰他敏的制造方法。

本发明提供了一种(-)-氢溴酸加兰他敏新的改进合成方法，该方法选用6-溴异香草醛和酪胺为起始原料，两者先缩合还原，然后甲酰化、氧化、环合制得那维定衍生物，经还原得到消旋那维定，消旋那维定用少量(-)-那维定进行手性诱导，生成(-)-那维定，再用手性试剂(-)-N-甲基麻黄素还原不饱和酮，可以以较高的ee值获得光学活性的醇，从而很容易地得到(-)-加兰他敏。

具体步骤包括：

(1)起始原料6-溴异香草醛与酪胺为1∶0.5至1∶2.0。在甲醇中用NaBH₄催化缩合得到乙胺化合物。

(2)乙胺化合物的甲酰化反应中，采用等量甲酸和甲醛，温度90℃-110℃，8h。得到甲酰化合物。

(3)甲酰化合物的氧化、环合反应采用K₂CO₃和铁氰化钾，反应温度为50℃-100℃。

(4)还原反应的溶剂为DMF，外消旋溴那维定：NaCO₂H∶PPh₃∶Pd(OAc)₂为1∶1.5∶0.1∶0.05摩尔比，混合物加热至80℃-100℃，4-10h。