[发明专利]阿戈美拉汀的制备方法及其中间体

权利要求书

1.式II表示的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺

2.权利要求1的式(II)表示的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备方法，包括如下步骤：在极性非质子溶剂中，7-甲氧基-1-萘乙基的磺酸酯(IV)

R＝烷基，取代或未取代的芳基

与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)。

3.权利要求1的式(II)表示的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备方法，包括如下步骤：

1)碱性条件下，在非质子溶剂中，7-甲氧基-1-萘乙醇(III)

与磺酰化试剂，进行磺酰化反应，得到7-甲氧基-1-萘乙基的磺酸酯；磺酰化反应的磺酰化试剂是烷基磺酰氯，或者取代或未取代的芳基磺酰氯，芳基上的取代基可选自直链或支链C₁-C₆烷基、直链或支链C₁-C₆烷氧基；

2)在极性非质子溶剂中，7-甲氧基-1-萘乙基的磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)。

4.权利要求3的式(II)的制备方法，其中步骤1)的磺酰化试剂选自甲基磺酰氯，乙基磺酰氯、取代或未取代的苯磺酰氯；碱性条件所用碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基选自C₁-C₄直链或支链烷基；非质子溶剂选自氯代烷烃或吡啶；步骤2)的极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺或乙腈。

5.权利要求4的式(II)的制备方法，其中步骤1)的磺酰化试剂选自苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；碱性条件，所用碱选自二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺或吡啶；氯代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；反应温度为-10℃至室温。

6.权利要求1的式II表示的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺用作阿戈美拉汀的合成中的中间体。

7.阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺经碱水解后，与氯化氢乙酸乙酯溶液成盐，得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(V)

8.阿戈美拉汀的制备方法，包括如下步骤：

1)低级醇中，N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺经碱水解后，与氯化氢乙酸乙酯溶液成盐，得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(V)；

2)2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(V)与酰化剂反应，得阿戈美拉汀。

9.权利要求8的阿戈美拉汀的制备方法，其中步骤1)的低级醇选自C₁-C₄直链或支链烷醇；碱水解所用碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或水合肼；碱水解后，用非极性有机溶剂萃取对水解产物进行纯化；步骤2)的酰化剂选自乙酸酐、乙酰氯；阿戈美拉汀通过非极性有机溶剂萃取进行纯化。

10.权利要求9的阿戈美拉汀的制备方法，其中步骤1)的低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；碱水解所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或水合肼；萃取水解产物所用非极性有机溶剂选自氯代烷烃或乙酸乙酯；步骤2)中萃取阿戈美拉汀所用非极性有机溶剂选自氯代烷烃或乙酸乙酯。

11.权利要求9的制备方法，其中步骤1)萃取水解产物，所用非极性有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯；步骤2)萃取阿戈美拉汀，所用非极性有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯。