[发明专利]阿戈美拉汀的制备方法及其中间体

说明书

技术领域：

本发明涉及阿戈美拉汀及其中间体制备方法及所述中间体

背景技术：

阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺，是由法国施唯雅(Servier)公司创制的一种褪黑激素受体激动剂，为新一类抗抑郁药及抗焦虑药，目前正在进行抑郁症、焦虑症的III期临床研究。EP0447285中公布其化学结构及作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病药等的用途。阿戈美拉汀具有式I所述结构：

已见报道的阿戈美拉汀的合成方法较多，但概括其合成方法大致可分成两类，  起始原料均是7-甲氧基-1-萘满酮。EP0447285，1992.JMC，1994.JMC等文献报道了第一类合成方法，如流程I所述。

此方法存缺点是a.步骤多；b.实验研究过程中发现，第一步反应重现性较差；此外化合物(B)在第(2)步的芳构化以及后续步骤常常不完全，并在第(3)步皂化得到的混合物难以纯化，需柱层析纯化。c.第(7)步氢化压力高，专利中报道压力为300atm，在工业化生产中难以实现；d.收率低，平均总收率不到30％。

流程I：

US2005/0182276及Synthetic communication 2001，31(4)，621-629等文献中报道了第二类合成方法，如流程II所述：

流程II

本合成方法的优点：反应第一步就引入了目标分子的两个碳原子和一个氮原子。经过氢化转化为目标官能团，具有较高经济性。各中间体易分离提纯，一次重结晶目标产物纯度达99％。缺点：氰基的氢化，仍需高达300atm的压力，在工业化生产中难以实现。

此外，上述两种合成方法所用起始原料7-甲氧基-1-萘满酮价格较高，且不易得。

鉴于现有阿戈美拉汀合成方法所存在的局限性，需要提供一种阿戈美拉汀新的合成方法，使其具有原料价廉易得、工艺操作简便、易于工业化等优点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是研究一种制备N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺(阿戈美拉汀)的新方法，该方法要求原料价廉易得；合成路线短、反应步骤少、操作简便(无精馏、柱层析分离等繁琐操作)；各步反应条件温和(无高温、高压、超低温、高真空度等苛刻反应条件)，无无需特殊设备，各中间体易于分离纯化；可以得到纯度较高的终产品，而且适于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明提供下述技术方案。

式II表示的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺。

式(II)表示的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备方法，包括如下步骤：在极性非质子溶剂中，7-甲氧基-1-萘乙基的磺酸酯(IV)与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)。7-甲氧基-1-萘乙基的磺酸酯优选为7-甲氧基-1-萘乙基的苯磺酸酯或7-甲氧基-1-萘乙基的对甲苯磺酸酯。

式(II)表示的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备方法，包括如下步骤：1)碱性条件下，在非质子溶剂中，7-甲氧基-1-萘乙醇(III)与磺酰化试剂，进行磺酰化反应，得到7-甲氧基-1-萘乙基的磺酸酯；磺酰化反应的磺酰化试剂是C₁-C₄烷基磺酰氯，或者取代或未取代的芳基磺酰氯，芳基上的取代基可选自直链或支链C₁-C₆烷基、直链或支链C₁-C₆烷氧基；2)在极性非质子溶剂中，7-甲氧基-1-萘乙基的磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)。

优选的式(II)的制备方法，步骤1)；磺酰化试剂选自甲基磺酰氯，乙基磺酰氯、取代或未取代的苯磺酰氯；碱性条件所用碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基选自C₁-C₄直链或支链烷基；非质子溶剂选自氯代烷烃或吡啶；步骤2)的极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺，乙腈。

更优选的式(II)的制备方法，其中：步骤1)磺酰化试剂选自苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；碱性条件，所用碱选自二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺或吡啶；氯代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；反应温度为-10℃至室温。