[发明专利]肝受体显像剂99mTc－半乳糖基化人血清白蛋白融合干扰素的制备及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型肝受体功能SPECT显像剂^99mTc-半乳糖基化人血清白蛋白融合干扰素(Technetium[99mTc]labeled Galactosylated Human SerumAlbumin Interferon Fusion Protein，^99mTc-GHSA-IFN)的制备方法及其在临床上的应用，属于核药学技术领域。

背景技术

我国是个人口大国，同时也是一个肝病大国，各类肝脏疾病病人很多。我国HBV携带率高达10％～13％，其中约有50％转为慢性乙肝病人，在这些慢性乙肝病人中，又有约25％～40％病人最终将死于肝硬化或合并肝癌；HCV感染率为3.2％，约为4200万人，HCV感染的慢性化率极高，可达50％～85％，经过20年的感染，大约10％～30％可发展为肝硬化，其中又约有3％～10％可演变为肝细胞癌。

病毒性肝炎(尤其是HBV和HCV)感染后发病多呈隐匿性，患者最初可无任何不适，往往在常规生化或免疫学检查时才被发现，但这并不表示患者的肝脏没有病变，肝活检显示几乎所有的病人都有不同程度的慢性肝炎改变。丙肝病毒对肝脏的破坏是持续的、隐匿的、不可逆转的；丙型肝炎发展成肝硬化、肝癌、肝衰竭的比例远远高于其他肝炎；由于至今还没有研制出有效的丙型肝炎疫苗，使得丙型肝炎的危害从某种意义上说比乙肝更为严重。对于最终发展成肝硬化的患者，唯一有效的治疗就是进行肝脏移植。

众所周知，肝脏是人体的一个十分重要的生理器官，它是体内物质代谢的重要场所，担负着许多重要的生理功能。肝脏功能的好坏直接影响到体内物质的代谢及有毒物质的解毒，影响到一个人的健康状况，甚至生命。

肝细胞是肝脏的主要功能细胞，约占80％，肝细胞功能的状况可直接准确地反映肝脏功能的状况。因此，研究和发展以肝细胞为靶的功能显像剂和靶向药物倍受关注(田宝磊，张永亮，陈成功等.【生命的化学】2001；21：276-279)。

去唾液酸糖蛋白受体(Asialoglycoprotein receptor，ASGP-R)亦称肝结合蛋白(Hepatic binding protein，HBP)，它只存在于哺乳动物肝细胞表面，且数量众多，能特异识别和结合末端为半乳糖残基的糖蛋白，其与配基的作用模式为受体介导的细胞内吞和受体再循环(Wu J，Nantz MH，Zern MA.Front Biosci2002；7：717-725)。

糖分子生物学研究表明在糖与蛋白质的相互作用中会产生所谓的“多价效应(MultivalentEffect)”或“簇集效应(Cluster Effect)”。受体ASGP-R与其配基结合中也存在这样的“簇集效应”，配基的半乳糖基化程度越高，其与受体ASGP-R的亲和力越强，越能有效地靶向肝脏(Bezouska K.Design.Reviews in MolecularBiotechnology 2002；90：269-290)。

ASGP-R的结合活性随许多生理和病理的变化而变化，许多肝脏疾病如肝硬化、肝炎、癌前结节和原发性肝癌等，其受体ASGP-R浓度降低，用化学致癌物对大鼠诱发癌前结节和原发性肝癌，其活性分别下降63％和95％。说明ASGP-R的量和质有可直接、精确地反映肝功能状况，因此该受体可作为肝脏显像和肝脏功能测定的药物靶。

目前，已开发成功的肝细胞受体功能显像剂主要有锝标记新半乳糖人血清白蛋白(Technetium[99mTc]labeled Galactosyl-Neoglycoalbumin，^99mTc-NGA)和锝标记人血清半乳糖白蛋白(^99mTc-labeled human serum galactosyl albumin，^99mTc-GSA)，它们均是以ASGP-R为药物靶的，它们均是通过将半乳糖残基连接到人血清白蛋白分子上再进行锝[^99mTc]标记而得到，我们也已成功制备了^99mTc-NGA(张荣军，梁高林，万卫星等【核技术】2000；3：780-786.)。