[发明专利]一种碘他拉酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及碘他拉酸的制备方法，属于X线造影剂和有机化合物合成技术领域。该化合物是离子型X线造影剂碘他拉酸葡胺的原料药，适用于CT检查、动静脉造影和尿路造影等。

背景技术

碘他拉酸，化学名：5-乙酰胺基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸，结构式(I)：

碘他拉酸，其制剂碘他拉酸葡胺适用于CT检查、动静脉造影和尿路造影等，可广泛地在血管内应用、蛛网膜下应用和体腔内应用以及胃肠道检查等。

在文献(Indian Drugs & Pharmaceuticals Industry，1980，15(6)，p35-38)中报导了碘他拉酸的制备方法，按其所述的制备方法是以间苯二甲酸为起始原料，依次进行硝化反应，二甲酯化反应，水解反应制得5-硝基间苯二甲酸单甲酯，然后进行酰胺化反应，还原反应，碘化反应和乙酰化反应制得碘他拉酸。

碘他拉酸合成方法中的还原反应，此文献中提供了三种方法：第一种是催化氢化还原方法，第二种是铁粉还原方法，第三种是锌粉还原法。第二种和第三种还原方法都是化学还原法，还原反应后的铁粉和锌粉无法回收利用，对环境污染大。而第一种还原方法，虽然采用了催化氢化还原法，但由于5-硝基间苯二甲酸单甲酯不溶于水，文献采用将5-硝基间苯二甲酸单甲酯溶于甲醇中进行还原反应，反应结束，滤除催化剂后，必需蒸除甲醇，然后再溶于盐酸水溶液，进入下一步碘化反应，操作复杂，成本高。

因此，上述合成方法需要改进，应设计一条更合理，成本低，符合工业化生产的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-乙酰胺基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸的制备方法，采用一条设计更合理，成本低，符合工业化生产的合成路线。

本发明的技术方案：以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次进行酰胺化反应，催化还原反应，碘化反应和乙酰化反应制得，反应路线如下：

a)酰胺化反应：5-硝基间苯二甲酸单甲酯(化合物V)与一甲胺水溶液(40％)进行酰胺化反应，化合物(V)∶一甲胺的摩尔比1∶10～20，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入一甲胺水溶液，待搅拌均匀后再加入5-硝基间苯二甲酸单甲酯，然后升温至60～80℃，搅拌20～25小时后结束反应，减压下蒸除溶剂，在残留液中加入蒸馏水，搅拌均匀后，直接进行下一步催化还原反应；

b)催化还原反应：用Pd/C催化剂对5-硝基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸(化合物IV)进行催化还原反应，化合物(IV)∶Pd/C催化剂质量比1∶0.16，室温下将前步得到的5-硝基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸的水溶液中，加入Pd/C催化剂，然后通入氢气，同时升温至60～90℃，常压催化氢化6～15小时后结束反应，将反应液过滤，滤饼经蒸馏水洗涤后，合并滤液，搅拌下，在滤液中加入浓盐酸至pH值至1，得到5-氨基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸的盐酸水溶液，无需纯化直接供下一步碘化反应；所述Pd/C催化剂是Pd质量含量为5％；

c)碘化反应：用一氯化碘对5-氨基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸(化合物III)进行碘化反应，化合物(III)∶一氯化碘的摩尔比1∶3，将前步得到的5-氨基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸水溶液升温至60℃，搅拌下加入一氯化碘溶液，然后升温至70～90℃，搅拌1～3小时结束反应，冷却至15℃，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-氨基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸；所述一氯化碘溶液是用一氯化碘溶于2mol/L氯化钠水溶液制得，一氯化碘∶氯化钠的摩尔比1∶1；

d)乙酰化反应：用过量的乙酸酐与5-氨基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物II)进行酰化反应，并用浓硫酸催化，化合物(II)∶乙酸酐∶浓硫酸的摩尔比1∶20～25∶0.18，室温下在反应瓶中加入5-氨基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待搅拌均匀后滴加浓硫酸，然后升温至70～90℃，反应3～6小时后结束反应，减压下蒸去乙酸酐，残留物溶于甲醇中，再加入蒸馏水，搅拌均匀后，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌30分钟后，用浓盐酸调pH值至1，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物I)。