[发明专利]7－[4－(胺甲基)－4－氟－3－(烷氧亚氨基)吡咯烷－1－基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有优良抗菌活性的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物始于1962年的萘啶酸(nalidixic acid，J.Med.Chem.1962，5，1063)的发现，到现在已经发展成为一类广谱、高效、低毒的合成化疗药物。早期的喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，但对革兰氏阳性菌活性较低，虽然新近上市的喹诺酮类药物如加替沙星(Drug，1999，58(4)：683)和莫西沙星(EP 550903)的抗菌活性有所改善，但总体而言，抗革兰氏阳性菌的活性有待进一步增强，同时需要增强对某些特定细菌如肺炎链球菌、肠球菌等的抗菌活性。

吉米沙星(Gemifloxacin)是由韩国LG公司研制，美国史克公司开发的新的广谱高效喹诺酮类抗菌药，尤其是对葡萄球菌和肺炎链球菌的活性优于已上市的其它新喹诺酮(例如莫西沙星)。它的化学名为7-(4-氨甲基-3-甲氧亚氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，抗G+球菌活性明显，甚至超过环丙沙星和司帕沙星，对青霉素耐药肺炎链球菌具有相当高的抗菌活性，是目前抗G+球菌喹诺酮类的4～16倍，是环丙沙星的8～64倍，而且明显优于前3种呼吸喹诺酮药物。对支原体的活性强于四环素或与之相当。对G-杆菌的活性与环丙沙星相似，抗铜绿假单胞菌的ED50为2.1mg/kg，亦低于环丙沙星的3.11mg/kg，是所有呼吸喹诺酮类药物中最优者。但喹诺酮类耐药并易交叉耐药仍然是其尚未克服的一大障碍。

发明内容

本发明的目的是提供一类对广谱致病菌株显示强抗菌活性新喹诺酮类药物化合物。

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备抗菌药物方面的应用。

本发明最后一个目的是提供上述化合物的中间体化合物。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种结构如下的式(I)化合物或其药物可接受的盐、水合物，

式(I)中，

Y为H、取代或非取代的C₁-C₆烷基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-烯甲基或烷基酰氧甲基，优选为H或取代或非取代的C₁-C₆烷基，其中所述的取代基为羟基、卤素或氨基。Y最优选为H，但羧酸易与醇反应生成酯从而使Y成为取代或非取代的C₁-C₆烷基。

A为C-H、C-F、C-Cl、C-OCH₃、C-CH₃或N；

R₁为C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟代烷基、环丙基、氟环丙基、苯基或卤代苯基，或者A和R₁相连构成C-O-CH₂-CH(CH₃)-的桥键；R₁优选为C₁-C₃烷基、F-CH₂CH₂-、环丙基、氟环丙基或卤代苯基，或者A和R₁相连构成从A到R₁的C-O-CH₂-CH(CH₃)-的桥键从而使式(I)化合物内含有吡啶并苯并恶嗪的结构。

Z为H、卤素、NH₂或CH₃；

R₂或R₃分别独立为H、C₁-C₆烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基、对甲氧基苄氧羰基及苄氧羰基，烷基酰氧甲基、对甲氧基苄基及苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊-4-烯甲基或α-氨基烷基酰基；R₂或R₃分别独立优选为H、C₁-C₆烷基、甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。

R₄为C₁-C₆烷基。

本发明中所述的“烷基”如无明确说明，一般指含有1～6个碳原子的烷基。