[发明专利]一种阿苯达唑的制备方法

权利要求书

1、一种阿苯达唑的制备方法，其制备过程如下：

(1)、缩合反应过程：向2-硝基-4-硫氰基苯胺中加入C1～C4烷基醇，搅拌溶解，C1～C4烷基醇的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为4～10；在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；在50～120℃温度下反应6～11小时；待冷却至室温后，加入2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～2倍的溴丙烷和2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1％～10％的聚乙二醇200～20000，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；待冷却至室温后，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～1.2倍的浓度为20～80重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.3～1小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物中加入甲醇和去离子水混合液后打浆，甲醇和去离子水混合液中甲醇和去离子水的体积比为1∶3～9，加入的甲醇和去离子水混合液的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为3～10；再在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加毕搅拌0.3～1小时，过滤，真空干燥得到2-硝基-4-丙硫基苯胺；

(2)、还原反应过程：在惰性气体保护下，将2-硝基-4-丙硫基苯胺加入C1～C4烷基醇中溶解，C1～C4烷基醇的体积与2-硝基-4-丙硫基苯胺的重量比为4～10；再加入2-硝基-4-丙硫基苯胺总重量的1～10％的活性炭和2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的1～10％的三氯化铁，加毕加热至回流；回流状态下，滴加2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量1～2倍的浓度为50～85重量％的水合肼；加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全，过滤掉活性炭和三氯化铁，滤液蒸馏回收C1～C4烷基醇溶剂后，切入惰性气体减压脱除残余溶剂，冷却到室温，得到4-丙硫基邻苯二胺；

(3)、闭环反应过程：在惰性气体保护下，向4-丙硫基邻苯二胺中加入4-丙硫基邻苯二胺摩尔量1～3倍的浓度为10～20重量％的O-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液，加热到40～50℃搅拌0.5～1.5小时；加入4-丙硫基邻苯二胺摩尔量1～3倍的C1～C4有机酸，回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；冷却到室温，加去离子水析晶，去离子水的体积和4-丙硫基邻苯二胺的重量比为3～10，过滤即得阿苯达唑粗品，阿苯达唑粗品用溶剂打浆泡洗后过滤干燥得到阿苯达唑产品。

2、根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征是C1～C4烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；溴丙烷的滴加量为2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量的1.1～1.3倍；聚乙二醇200～20000为聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的3～5％；氯化锌溶液的浓度为40～60重量％，活性炭加入量为2-硝基-4-丙硫基苯胺总重量的3～6％；三氯化铁加入量为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的3～5％；水合肼的浓度为80～85重量％，滴加量为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的1.3～1.8倍；0-甲基异脲甲酸甲酯甲苯液的浓度为10～13重量％，用量为4-丙硫基邻苯二胺摩尔量的1.2～2倍；C1～C4有机酸优选甲酸和乙酸，其用量为4-丙硫基邻苯二胺摩尔量的1.5～2倍。

3、根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征是阿苯达唑粗品进行打浆泡洗时用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃或其中的两种或数种以任意比混合的溶剂，打浆泡洗用的溶剂的体积和4-丙硫基邻苯二胺重量的比为3～10。