[发明专利]一种阿苯达唑的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种苯并咪唑氨基甲酸酯类化合物的制备方法，具体涉及抗寄生虫原料药阿苯达唑的制备方法。

二、背景技术

阿苯达唑，又名丙硫咪唑，化学名为5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种可人兽两用的广谱高效的抗寄生虫药物。阿苯达唑不仅对猪、牛、羊等动物体内的蛲虫、蛔虫、钩虫和鞭虫有良好的治疗效果，而且对华支睾吸虫、绦虫、包虫、旋毛虫、囊尾蚴虫等均有相当的治疗效果，此外，阿苯达唑还可用于治疗人体脑型、皮肌型囊虫病等。阿苯达唑是苯并咪唑类抗寄生虫药物中药效最强的，对人体和动物毒性低、副作用小。

阿苯达唑最初于1976年由美国史克(Smith Kline)制药公司研制成功。目前国内外专利报道的合成路线可归纳为如下几类：

1、美国专利US 4 152 522报道的，用邻硝基苯胺与硫氰酸盐在低碳级醇中加溴或氯生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，再用硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。

2、欧洲专利EP 31 473、EP 191 940，美国专利US 4 675 413、日本专利JP 56-95 172和中国专利CN 1 147 507A报道的，用氯磺酸和多菌灵反应生成4-氯磺酰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯，还原得到4-巯基苯并咪唑氨基甲酸甲酯或其硫酚盐，再和卤代正丙烷缩合得到阿苯达唑产品。

3、日本专利JP 74-117 460报道的，用多菌灵与氯气和硫氰酸钾反应生成5-硫氰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯，水解得到4-巯基苯并咪唑氨基甲酸甲酯或其硫酚盐，再与卤代正丙烷缩合得到阿苯达唑产品。

相较于第2种和第3种合成路线，第1种合成路线(即邻硝基苯胺路线，美国专利US 4 152 522)的收率高，工艺稳定，成本低，是目前国内外工业化生产阿苯达唑的主要工艺路线。但这一合成路线主要存在如下不足：

1、制备2-硝基-4-丙硫基苯胺的过程中使用了剧毒品氰化钠；

2、得到2-硝基-4-丙硫基苯胺固体的过程中，需要使用超低温条件(零下50-70℃)冷却析晶，不适于工业化生产；

3、制备4-丙硫基邻苯二胺的过程中，使用硫化钠进行还原，会产生大量的含硫废水，污染环境。

目前，阿苯达唑的工业化生产路线是在第1种合成路线(美国专利US 4 152522路线)上做了部分改进：(1)、制备2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，使用氢氧化钠或硫化钠代替剧毒品氰化钠；(2)、由于中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺难分离，中间体4-丙硫基邻苯二胺易被氧化，工业生产都采用“一锅煮”法制备阿苯达唑产品，中间不分离。但是，这些合成工艺都存在一些不足，其中主要是如下两点：

1、合成过程中使用大量硫化钠，包括缩合过程和还原过程，产生大量含硫废水，污染环境；同时，环合制备阿苯达唑的过程中，由于使用氰氨基甲酸甲酯为闭环剂，其本身带有重量比占80～90％的水，从而产生大量废水，污染环境。

2、由于采用“一锅煮”法，中间不分离，导致合成得到的阿苯达唑粗品纯度低，色泽深，虽经多次精制后产品纯度可达到98％，但产品色泽仍为偏黄或偏红的类白色，单个杂质含量高，质量很难达到美国药典和欧洲药典等先进药典标准，不能用于制备人用抗寄生虫药剂。

三、技术内容

针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种收率高、生产成本低、生产过程清洁安全、产品纯度高和能实现工业化的阿苯达唑制备方法。

本发明的技术内容为：一种阿苯达唑的制备方法，其制备过程如下：