[发明专利]盐酸环苯扎林的精制方法

说明书

技术领域

发明涉及一种得到类白色盐酸环苯扎林的精制方法。

背景技术

盐酸环苯扎林(Cyclobenzaprine hydrochloride)(图1)，最早由Merck公司研制并于1977年开发上市，临床用于缓解肌肉痉挛及其伴随的骨骼肌剧烈疼痛的状态如：疼痛、触痛、活动局限以及日常生活行为限制等，临床上是休息和物理治疗的辅助手段。

目前专利ES499593所披露的盐酸环苯扎林合成方法，其中第2步醋酐高温脱水效果不好，同时考虑到醋酐成本较高、去除麻烦，所以有必要对其精制方法进行改进。

该西班牙专利报道的合成路线如下：

另外，上述专利中所用的醋酐应用受限，高温反应有一定危险性，不利于工业化，大生产条件下应尽量少用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的可以提高生产效能，并更加安全、可靠的盐酸环苯扎林粗品的精制方法。

本发明的技术方案如下：

盐酸环苯扎林的精制方法，其特征在于：第一步将5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇(环苯扎林中间体)粗品(自制，含量在50％～100％)溶于1％～37％的盐酸或其它酸中，50-95℃加热1～5小时，加入氢氧化钠(或其它钠盐)中和后使溶液呈碱性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液(体积比2∶8～8∶2)进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体1-5小时，有环苯扎林盐酸盐粗品析出。第三步：环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用30ml～100ml无水异丙醇，过滤，滤饼用丙酮或其它洗液洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎林含量大于99.8％。

第一步中溶解5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇所用无机酸水溶液选用盐酸、硫酸或磷酸水溶液；有机酸的水溶液选用酒石酸、草酸或柠檬酸水溶液。加入的其它钠盐选用碳酸钠或磷酸钠。温度控制优选65-95℃；加热时间优选3-5小时。

第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液体积比优选为3∶6至6∶3。通入干燥氯化氢气体，通气时间优选3-4小时。

第三步中无水异丙醇重结晶，优选为每10g用50ml-80ml无水异丙醇。

其中：

第一步中溶解5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇所用无机酸水溶液选用盐酸、硫酸或磷酸水溶液；有机酸的水溶液选用酒石酸、草酸或柠檬酸水溶液；加入的其它钠盐选用碳酸钠或磷酸钠；温度控制优选65-95℃；加热时间优选3-5小时。

第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液体积比优选为3∶6至6∶3；通入干燥氯化氢气体的通气时间优选3-4小时。

第三步中无水异丙醇重结晶，优选为每10g用50ml-80ml无水异丙醇；洗液选用丙酮、乙醚、或四氢呋喃。

本发明的优点：

由于专利ES499593所披露的盐酸环苯扎林合成方法中，第2步醋酐高温脱水效果不好，同时考虑到醋酐成本较高、去除麻烦，于是本发明改用稀盐酸或其它酸脱水，得到精制产品的产率在95％以上。为了避免以上的不利因素，本发明选用盐酸水溶液加热，再中和、萃取的精制方法，以大幅提高产率，并使得操作过程的安全性增加。

本发明改进后的合成路线如下：

目前，工业化需要制的白色产品，在即使经过异丙醇两次重结晶，加入活性炭脱色，仍然为黄色，说明有微量杂质的存在使盐酸环苯扎林成黄色。而本发明的方法中通过丙酮或其它洗液可以制得类白色产品。

本发明中利用反应副产品聚氯化钠不溶于乙醚/乙酸乙酯混合液，分离除去这些杂质。

本发明第二步所采用的乙醚/乙酸乙酯混合液(体积比2∶8～8∶2)进行萃取，优势体现如下，乙醚的沸点35℃，相对密度0.7；乙酸乙酯沸点77℃，相对密度0.9。乙醚沸点过低，乙酸乙酯溶解度沸点过高，验证实验表明在乙醚/乙酸乙酯相互配合可以使混合溶剂的沸点适宜，且在此溶剂体系下盐酸环苯扎林的溶解度对于四氢呋喃和环己烷在溶液中的配比有较好响应，可以根据需要调解溶解度，以针对不同含量的粗品而提高结晶效率。

具体实施方式：

实验例一：