[发明专利]2－［2－(3－甲氧基苯基)乙基］苯酚的制备方法

说明书

技术领域

2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的制备方法。

背景技术

盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride，安步乐克，SARP)，结构式如下，是日本三菱制药公司上市的5-羟色胺(5-HT₂)受体阻滞剂，安步乐克片剂2001年在中国上市；本品可以特异性地与5-HT₂受体结合，适用于伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症状的改善。

2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)是合成盐酸沙格雷酯的重要中间体，结构式如下：

根据文献报道，合成路线主要有两条：

1°Journal of Medicinal Chemistry 27(2)，645-649；1984报道的路线：

以3-甲氧基苄氯为原料，制成格氏试剂后与水杨醛反应得醇，再在DMF中脱水成烯，最后经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。

该路线存在以下缺点：

(1)原料不易得；

(2)由于水杨醛酚羟基的存在，使其与格氏试剂反应收率低；

(3)格氏反应无水要求高，无水乙醚做溶剂，易燃易爆，不适合工业化生产；

(4)反应步骤长，总收率低。

2°Journal of Medicinal Chemistry 49(22)，6607-6613；2006报道的路线：

以3-甲氧基苄氯为原料，与三苯基瞵反应制成Wittig试剂，再与水杨醛发生Wittig反应，最后经催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。

该路线存在以下缺点：

(1)原料不易得；

(2)使用昂贵的三苯基膦制取Wittig试剂，Wittig反应无水要求高，且反应后处理需要柱层析分离，操作繁琐，不适合工业化生产；

(3)收率低。

发明内容

本发明的目的是针对以上路线的不足，提供一条制备2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯酚的新方法，本发明的合成路线如下：

本发明以价格低廉的水杨醛为原料，经过苄基保护、还原、氯代、Arbuzov反应、Wittig-Horner反应、催化氢化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)，六步总收率高达62.5％，反应条件温和，后处理简单，无需柱层析等繁琐操作，适合工业化生产。

本发明的合成步骤：

(1)水杨醛(II)与氯化苄反应生成2-苄氧基苯甲醛(III)；

该反应在碱性条件下保护酚羟基成醚，所用的碱包括碳酸钾、氧化钾、氢氧化钾、C1～C4的醇钠、碳酸铯；所用的溶剂包括丙酮、C1～C4的醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷。

(2)2-苄氧基苯甲醛(III)用硼氢化钠或硼氢化钾还原得到2-苄氧基苯甲醇(IV)；

该还原反应可用硼氢化钠或硼氢化钾实现，溶剂为C1～C6的醇、水，反应温度为0～90℃；也可以用氢化铝锂，溶剂为乙醚、四氢呋喃，反应温度为0～60℃。

(3)2-苄氧基苯甲醇(IV)与三氯化磷反应生成2-苄氧基苄氯(V)；

氯化试剂包括三氯化磷、三氯氧磷、四氯化碳、四氯化硅、四氯化锡、四氯化钛、三甲基氯硅烷、五氯化磷、氯化亚砜；也可以将2-苄氧基苯甲醇(IV)制成2-苄氧基苄溴，溴化试剂包括溴、氢溴酸、三溴化硼、三溴化磷、四溴化碳、四丁基溴化铵、N-溴代丁二酰亚胺、溴化亚砜；所用的溶剂包括甲苯、苯、正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF；反应温度为0～130℃。

(4)2-苄氧基苄氯(V)与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应得到[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)；

亚磷酸三乙酯也可以用含有C1～C10的直链或支链的亚磷酸三烷基酯替代，亚磷酸三乙酯与2-苄氧基苄氯或2-苄氧基苄溴的摩尔比为(0.8～1.8)∶1，反应时间为0～24小时，反应温度0～200℃，2-苄氧基苄氯或2-苄氧基苄溴的苄氧基的苯环上也可以有以下取代基：C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、硝基、卤素、氰基。

(5)[[2-(苄氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)与间甲氧基苯甲醛进行Wittig-Horner反应生成1-苄氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)；