[发明专利]水溶性三唑类抗真菌化合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种水溶性三唑类抗真菌化合物及其制备方法。

背景技术

三唑是咪唑环中的一个碳原子被氮取代得到的五元杂环，作为药效团三唑比咪唑具有 更低的毒性而广泛地出现在多类医药、农药中，且迄今已有众多的三唑类药物用于临床和 农业；作为重要的功能基，三唑具有较强的络合金属离子和形成氢键的能力而在化学领域 备受青睐。

三唑类抗真菌药物是目前最广泛使用的治疗真菌病尤其是深部真菌病的药物。其作用 机理是三唑环上的N-4通过与真菌细胞色素P-450中铁卟啉中心的铁原子配位，抑制底物 脱甲基化反应，致使形成细胞膜的重要物质麦角甾醇缺乏，羊毛甾醇蓄积，导致真菌细胞 膜破裂，达到抑菌和杀菌的作用。

较早用于临床的三唑类抗真菌药是1983年上市的特康唑(Terconazole)。开创了三唑 化合物抗真菌治疗先河，引起了对三唑类化合物研发的极大兴趣。五年之后，伊曲康唑 (Itraconazole)和氟康唑(Fluconazole)相继应用于临床。尤其是氟康唑用于临床以来， 因其具有广谱高效、副作用相对较小、可口服等特点引起了抗真菌药革命性的变化。

真菌病尤其是深部真菌病，在传统治疗上，两性霉素B是标准药物，但此药毒副作用 较大，为此，开发了脂质体给药系统。三唑类抗真菌药物的开发上市，是对两性霉素B的 一个补充。三唑类抗真菌药，如氟康唑、伏立康唑半衰期长、高效、低毒，既可口服又可 静脉给药，临床用于治疗深部真菌感染，疗效好、不良反应小，但由于该类药物水溶性的 问题，要么做成大容量的大输液，要么添加的助溶剂做成合适的临床用制剂。但同时也带 来安全性的风险。

针对这一问题，很多研究者对三唑类抗真菌药物进行结构修饰，以增加水溶性、降低 毒性，一是形成磷酸酯前药，如2003年上市的磷氟康唑(Fosfluconazole)，是氟康唑的 磷酸酯，与氟康唑相比水溶性增加，抗真菌活性强，安全性好，主要作用于念珠菌属与隐 球菌属真菌。二是利用三唑环上氮原子成季铵盐，可增加其水溶性。三是利用天然葡萄糖 含多羟基、水溶性好的特点，形成新型水溶性糖基化合物。

我们经过研究，发现在含羟基的三唑类抗真菌化合物中，利用和可以药用的二元羧酸 进行单酯化反应后再和可药用的碱性金属离子及氨基酸成盐，同样可以降低毒性，增加水 溶性和药用安全性。在大量实验基础上，我们筛选出1，4-二元羧酸及其衍生物和含羟基 的三唑类抗真菌化合物进行单酯化，并经转化成可药用的盐。

发明内容：

本发明的目的是提供一类新型水溶性三唑类抗真菌化合物，该类化合物主要是在目前 临床应用及新药开发过程中发现的广谱，高效抗真菌化合物的结构基础上引入新的基团， 从而增加其水溶性，降低毒性，是三唑类抗真菌药物的前药，具有抗真菌谱广，抗真菌活 性强，安全性好等特点。

一种新型水溶性三唑类抗真菌化合物，其结构式如下：

式Ia

或

式Ib

或

式Ic

其中，R₁是式II基团

式II

式Ia结构中R₂为H、C_1-4的烷基或NH₂，式Ib或式Ic结构中R₂为H或C_1-4的烷基；

式Ia结构中R₃为H、C_1-4的烷基或NH₂，式Ib或式Ic结构中R₃为H或C_1-4的烷基；

R₄为H、可药用的碱金属离子或碱性氨基酸；

R₅为H或C_1-4的烷基；

R₆为有取代基或无取代基的五元含氮杂环、六元含氮杂环或苯基，其中所述的取代基 选自卤素或氰基中的一种或几种，R₆中所述的取代基优选为氰基、氟或氯。

上述C_1-4的烷基优选甲基。