[发明专利]两种抗癌药物原料化合物

说明书

技术领域：

本发明属于化学药物领域，特别涉及两种抗癌药物原料化合物5，7-二羟基-8-(1，1-二甲基苯胺)-3，3’，4’-三甲氧基黄酮，以及5，7-二羟基-8-(1，1-二甲基苯胺)-3，4’-二甲氧基黄酮。

背景技术：

3-甲氧基黄酮属于从柑桔属植物中分离出来的多甲氧基黄酮化合物(PMFs)，由于其具有包括抗炎、抗癌和抗动脉粥样硬化等广谱的生物学活性，一直受到特别的关注。人们探索柑桔树水果中PMFs保健特性的兴趣在不断增高。因此，从甜桔皮中分离、鉴定PMFs将使桔汁加工的副产品得到新的应用，以及柑桔在其他保健品和药品中被消耗。

PMFs通过不同的潜在机制实现其抗癌作用。从葡萄柚(GFJ)的乙酸乙酯提取物中分离得3，3’，4’，5，6，7，8-七甲氧基黄酮(一种3-甲氧基黄酮)，以浓度依赖性方式显著增强阿霉素抵抗的人髓细胞性白血病细胞摄取[3H]长春新碱。数据显示，3，3’，4’，5，6，7，8-七甲氧基黄酮抑制P-糖蛋白介导的[3H]长春新碱的输出，导致化疗药物在细胞内积聚。这一化合物有望成为肿瘤化疗中一个候选的多药耐药性逆转剂。

除了其他的黄酮类化合物，从药用植物中分离的多聚甲基化黄酮和C-糖基化衍生物，它们对大鼠肝微体中FeSO⁴⁺半胱氨酸引起的脂类氧化的影响都已得到研究，其中栀子素D是非酶促脂类过氧化的抑制剂。已建立结构-活性关系，并且观察到活性多聚羟基化合物的结构特征不同于多甲氧基黄酮，抗过氧化黄酮类具有高度的亲油性。

从白鼠麴植物地上部分分离、鉴别得到七种3-甲氧基黄酮，研究了它们的基团清除活性、抗氧化活性和猪胰腺α-淀粉酶抑制活性。在3-甲氧基黄酮中，5，7，4′-三羟基-3，6-二甲氧基黄酮，5，7，4′-三羟基-3，3′-二甲基黄酮和5，4′-二羟基-3，7，3′-三甲基黄酮显示了显著的基团清除活性。5，7，4′-三羟基-3，6-二甲氧基黄酮，5，7，4′-三羟基-3，3′-二甲氧基黄酮和5，4′-二羟基-3，6，7-三甲氧基黄酮具有亚油酸体系中的抗氧化活性。5，7，4′-二羟基-3，6-二甲氧基黄酮，5，7，4′-三羟基-3，3′-二甲氧基黄酮和5，4′-二羟基-3，6，7-三甲氧基黄酮，5，7，4′-三羟基-3-甲氧基黄酮和5，4′-二羟基-3，7-二甲氧基黄酮则表现出很高的猪胰腺α-淀粉酶抑制活性。

Sergeev的研究显示，来源于甜桔的5-羟基-3，6，7，8，3’，4’-六甲氧基黄酮(5-OH-HxMF)和3’-羟基-5，6，7，4’-四甲氧基黄酮(3’-OH-TtMF)通过钙离子依赖性细胞凋亡机制抑制人乳腺癌细胞(MCF-7)生长。这些结果强烈提示，PMFs的细胞Ca²⁺调节活性是其细胞凋亡机制的基础，PMFs的羟基化对于它们能诱导Ca²⁺增加，进而活化钙离子依赖的细胞凋亡蛋白酶至关重要。

发明内容：

本发明的目的在于研究两种新的3-甲氧基黄酮衍生物-化合物(A)5，7-二羟基-8-(1，1-二甲基苯胺)-3，3’，4’-三甲氧基黄酮(compound A)和化合物(B)5，7-二羟基-8-(1，1-二甲基苯胺)-3，4’-二甲氧基黄酮(compound B)，这两种化合物是有效的脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，能广泛抑制多种类型的人肿瘤细胞系生长，并进一步诱导肿瘤细胞凋亡。在人肿瘤异种移植模型研究中，5，7-二羟基-8-(1，1-二甲基苯胺)-3，3’，4’-三甲氧基黄酮被证明是一种有效的抗肿瘤剂，能强烈抑制人肺癌和结肠癌细胞在体内生长。

为了实现上述目的，本发明采用以下方案来合成化合物5，7-二羟基-8-(1，1-二甲基苯胺)-3，3’，4’-三甲氧基黄酮，其化学结构式为：

合成原料及合成步骤：

第一步：10g(55mmol)3，4-二甲氧基苯甲酸和2.2ml甲磺酰氯(28.4mmol)室温下时间产出8.47g 3，4-二甲氧基苯甲酸酐(24.5mmol；产出率89％)；

第二步：1.6g 2’，4’，6’-三羟基-2-甲氧基苯乙酮(8.1mmol)和8.4g 3，4-二甲氧基苯甲酸酐(21.0mmol)40℃反应产出2.2g 5，7-二羟基-3，3’，4’-三甲氧基黄酮(5.9mmol；产出率74％)，在己烷∶丙酮(50∶50)中结晶，得0.85g纯的5，7-二羟基-3，3’，4’-三甲氧基黄酮；