[发明专利]载药用聚外消旋乳酸的合成方法

说明书

                        技术领域

本发明属于载药用材料的制备领域，特别涉及一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法。

                        背景技术

聚乳酸(PLA)可以通过间接法或直接法合成。间接法也称为二步法，指的是以丙交酯为原料进行开环聚合反应，即乳酸首先经过脱水、缩聚和高温热降解得到丙交酯，丙交酯经过多次重结晶纯化后，在一定催化体系下开环聚合成聚乳酸。间接法是目前工业生产聚乳酸的主要工艺，可以采用本体或溶液聚合，可获得分子量在10万以上的高分子量聚乳酸。但间接法工艺路线冗长，其中的高纯度丙交酯制备工艺中涉及真空精馏和多次重结晶提纯，使得丙交酯的收率低，溶剂耗量大，因而导致生产成本高，设备投资大，限制了聚乳酸的大规模应用。而直接法即以乳酸为原料进行缩合聚合反应。直接缩聚反应是一个平衡反应，因此，在聚合反应后期，微量水份的排除以及控制解聚都很困难，这往往限制了最终可用的PLA的相对分子质量。由于直接缩合法合成出的聚乳酸分子量较低，作为强度材料以前未曾引起人们的重视。随着聚乳酸作为医用高分子材料的广泛应用，特别是在药物缓释、控释方面的研究的深入，发现作为药物输送载体的可降解聚合物并不需要太高的分子量，分子量在5000以上就可用于药物输送与缓、控释载体。对于聚乳酸而言，则期望获得较低分子量聚乳酸作为药物载体，使其在体内迅速降解，因此，聚乳酸常被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物控释载体，不仅有效地增加了给药途径，减少给药次数和给药量，提高药物利用度，而且减少了药物对肝、肾等的副作用。

国内外关于直接法合成聚乳酸的研究多采用左消旋乳酸(L-LA)作为原料，在不添加催化剂或添加少量催化剂的条件下，通过溶液聚合或熔融缩聚，可得到分子量为数千至十万的聚乳酸。但L-LA价格较高，且所合成的聚左旋乳酸(PLLA)具有一定的结晶性，降解速度较慢。如能以价格低廉很多的外消旋乳酸(D，L-LA)为原料，直接合成聚外消旋乳酸(PDLLA)，则可显著降低聚乳酸的成本，且由于PDLLA为无定形态，降解速率较PLLA要快，有利于聚乳酸在人体内的降解和吸收。

目前，国内外已经有以溶液聚合法用外消旋乳酸(D，L-LA)直接合成PDLLA的报道，以二苄醚为共沸剂时重均分子量不超过3500，使用二苯醚时重均分子量可以接近40000。与乳酸先环化合成为丙交酯、再由丙交酯开环聚合的间接法相比，直接溶液聚合法工艺简单，化学原料及试剂使用量少，具有一定的优势。但是，高沸点共沸溶剂的引入，使得最后难以从聚乳酸中彻底脱除二苯醚等残留溶剂，既增加了工艺控制的难度，又不利于产品的纯化，使得到的聚合物价格昂贵，且往往由于具有残留溶剂的难闻气味而影响PDLLA的应用，尤其是在医学和药用领域的应用。

                        发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法，该方法的合成工艺简单、产物收率较高，所制得的载药用聚外消旋乳酸分子量合适且稳定可控，可用作药物输送载体。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法，包括如下步骤：首先按外消旋乳酸∶催化剂∶有机溶剂∶极性溶剂的重量比为100∶0.1～2.0∶100～500∶200～1000的配比备料；然后将外消旋乳酸与催化剂混合均匀，升温至140～190℃，在140～190℃、0.1～10kPa下熔融聚合4～24小时，待产物冷却后，加入有机溶剂溶解，然后加入极性溶剂沉淀，沉淀产物过滤后所得滤饼用极性溶剂洗涤后干燥即得到所述的载药用聚外消旋乳酸；所述有机溶剂为三氯甲烷或丙酮或四氢呋喃；所述极性溶剂为甲醇、乙醇或水。

所述催化剂为锡类化合物中的一种或一种以上的混合物、锌类化合物中的一种或一种以上的混合物或锡类化合物与锌类化合物的混合物，如锡粉、氧化亚锡、氯化锡、氯化亚锡、硫酸亚锡、辛酸亚锡、草酸亚锡、三氧化二锡、氧化锌、氯化锌、硫酸锌、硬脂酸锌中的一种或一种以上的混合物。