[发明专利]9－N－取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新药物化合物，具体的说，涉及一种9-N-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的应用。

背景技术

药物作为用于治疗、预防和诊断疾病的化学武器，在人类的生存发展过程中起着重要的作用。随着科学技术的不断发展，人类生活水平的不断提高，人们对药物的要求也越来越高。如何合成药效高、选择性高、副作用小并且使用方便的药物，显得非常重要和紧迫。

以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂是发展新型抗癌药物的重要方法。小檗碱结构上具有延展的近平面芳香环结构，母环上带正电荷，可以更好的与带有DNA特殊高级结构形成堆积，从而稳定该类结构。以小檗碱作为母体，对其进行适当的结构修饰，能够进一步提高结合的强度。小檗碱作为传统中药，除了具有良好的药理外，还具有对人体副作用小，细胞毒性小等特点。因此以小檗碱为先导化合物，进行结构修饰，有希望获得具有更良好疗效的抗癌药物。

小檗碱的来源比较丰富，市售价格不高，较容易获得。若能够通过结构修饰筛选出能与G-四链体选择性结合的高活性的抗癌药物，具有很大的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种具有抗癌活性的9-N-取代小檗碱衍生物。

本发明的另一个目的在于提供上述9-N-取代小檗碱衍生物的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供上述9-N-取代小檗碱衍生物在作为抗癌药物中的应用。

本发明根据小分子化合物与DNA作用的机制和模式，设计了一种9-N-取代小檗碱衍生物，并采用了温和的反应体系合成。研究表明，该类衍生物与原癌基因c-mycDNA和端粒DNA高级结构有强的相互作用，而小檗碱母环与原癌基因c-mycDNA和端粒DNA高级结构作用很弱。

9-N-取代小檗碱衍生物，其化学式如式(I)所示：

其中，n选自1～6，n为自然数；

R选自H、氨基、C₁～C₆的胺基(该胺基是一取代、二取代、链状或环状，取代基可相同也可不同)、羟基、烷氧基、苯环或取代苯环；

m为0或1，当m＝0时，m所在环打开，如式(I-1)所示：

阴离子(X^-)选自卤素阴离子(氯离子、溴离子、碘离子等)、硫酸根阴离子、硫酸氢根阴离子等。

上述9-N-取代小檗碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：

将原料小檗碱溶于反应溶剂中，在加热回流条件下，与胺发生反应，反应完成后，将反应液减压抽干，粗品经柱层析分离提纯，即得9-N-取代小檗碱衍生物。

上述制备方法中，反应时间不同，所得产物亦有差别：反应时间为2～4小时时，主要得到m＝0的9-N-取代小檗碱衍生物；当反应时间延长至8～12小时时，主要得到m＝1的9-N-取代小檗碱衍生物。

上述制备方法中，原料小檗碱为季铵类小檗碱，如盐酸小檗碱、硫酸小檗碱等；所述胺可以为氨气、氯化铵和氨水等氨基源，可以为取代一级胺(其取代基可以为氢、烷基、末端带有羟基的碳链、末端带有烷氧基的碳链等)，可以为末端带有氨基的碳链，可以为末端带有取代胺基的碳链(其胺基可以是一取代、二取代、链状、环状，取代基可相同也可不同)。

上述制备方法中，反应溶剂为乙醇、甲醇等极性质子溶剂，尤以乙醇为最佳。

上述制备方法中，柱层析优选为硅胶或氧化铝柱层析。

本发明人在研究中发现，与小檗碱母环相比，9-N-取代的小檗碱衍生物与富含鸟嘌呤的原癌基因c-mycDNA和端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒和端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-mycDNA的表达有很强的抑制作用。实验证明，本发明涉及的衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，而对正常细胞毒性小，可用于制备抗癌药物。

本发明的9-N-取代小檗碱衍生物可以与药学上可接受的辅助剂混合，制备各种剂型，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等等。