[发明专利]尤利沙星光学异构体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物领域的制备方法，具体涉及6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸光异构体的制备方法。 

背景技术

尤利沙星，国际通用名为Ulifloxacin，是一种抗感染效果显著的喹诺酮类药物，其化学名称为(±)6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其结构式如下式1： 

尤利沙星对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有广谱抗菌作用，特别是对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、粘液沙雷菌、绿脓杆菌等细菌显示出强大的抗菌效果。体内外实验均表明，尤利沙星不仅抗菌谱广，体内活性强，而且较之环丙沙星和氧氟沙星具有优良的杀菌作用和抗生素后效应、细胞毒性低、向中枢神经系统移动移行少等优点。 

尤利沙星含有一手性碳原子，它可以产生旋光性不同的光学异构体(S)-尤利沙星，结构式如下式2和(R)-尤利沙星，结构式如下式3，(S)-尤利沙星的体外抗菌活性是(R)-尤利沙星的3-10倍，是(±)-尤利沙星的2倍以上。 

日本研究者Jun Segawa等[Chem.Pharm.Bull.43(7)1238-1240]利用高效液相色谱法，将尤利沙星的中间体6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(简称P8)进行手性拆分分离，得到(+)-P8和(-)-P8，然后由(+)-P8和(-)-P8开始，分别经过两步化学合成反应得到(+)-和(-)-尤利沙星；并且通过单晶X-射线分析确证(+)-和(-)-尤利沙星的C-1绝对构型分别为R和S。显然上述用于制备尤利沙星光学异构体的方法存在设备投入大，产量低，仅适合于学术研究，而无法应用于工业规模生产。因此有必要进一步研究新的适合产业化生产制备(S)-尤利沙星的方法。 

发明内容

本发明的目的是提供一种适合产业化的方法制备尤利沙星的光学旋光异构体。 

为达到本发明的目的，所采用的技术方案是：取(±)6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解于二甲基亚砜，搅拌下滴加D-酒石酸的二甲基亚砜溶液，在室温20～40℃搅拌20小时，得到(S)-尤利沙星-D-酒石酸盐沉淀，此盐用二甲基亚砜为溶剂重结晶，再将结晶悬浮于30倍的水中，搅拌下用NaOH水溶液调节pH值至7-8，得沉淀物，过滤，滤饼干燥，得到如下结构式2的(S)-尤利沙星，光学纯度：e.e.大于95％；或将(±)6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸溶解于二甲基亚砜，搅拌下滴加L-酒石酸的二甲 亚砜溶液，在室温20～40℃搅拌20小时，得到(R)-尤利沙星-L-酒石酸盐沉淀，此盐在二甲基亚砜溶剂中重结晶，过滤，将滤饼悬浮于30倍的水中，搅拌下用NaOH水溶液调节pH值至7-8，得沉淀物，过滤，滤饼干燥，得到如下结构式3的(R)-尤利沙星，光学纯度：e.e.大于95％。 

本发明所提供的尤利沙星光学异构体制备工艺，方法简便，无特殊设备要求，利于工业化批量生产，所得光学活性体纯度高。以下实施例进一步阐述技术方案和有益效果。 

具体实施方式

实施例1(S)-尤利沙星的制备