[发明专利]一种阿德福韦酯无水结晶物的制备方法、所得的阿德福韦酯无水结晶物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及核苷类药物领域，具体地说涉及阿德福韦酯无水结晶物的制备方法、所得的产品及其应用。

背景技术

阿德福韦酯，其化学名称为：9-{[2-[[双(特戊酰氧基)甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一种新型的HBV DNA聚合酶抑制剂，阿德福韦酯能有效地抑制HBV DNA的复制，使HBV DNA滴度迅速降低。在出现拉米夫定抗药性的患者中，阿德福韦酯同样能够继续有效地抑制变异株。其对人和动物的反转录病毒感染(如HIV、SIV、FIV等)、各种肝炎病毒感染(如HBV、HCV等)和DNA病毒感染(如疱疹病毒、HSV1、HSV2等)显示出较好的抗病毒活性。

目前公开的几种阿德福韦酯结晶物，生产成本高，结晶物纯度较低，这样的结晶物应用于制备治疗抗乙型肝炎病毒药物中，抗病毒活性性能不高。中国专利CN101054393公开了一种阿德福韦酯无水结晶物，其特征在于：XRD：使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.2、6.5、8.6、15.7、19.6、21.6有特征吸收峰；DSC：DSC吸热转变在约80℃；红外吸收光谱：KBr压片，在约3287cm^-1、3175cm^-1、1753cm^-1、1254cm^-1、1147cm^-1、1025cm^-1、970cm^-1有特征吸收峰。但该发明公开的阿德福韦酯无水结晶物的制备方法结晶收率及结晶纯度一般。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低、结晶收率高，结晶物纯度高的阿德福韦酯无水结晶物制备方法；本发明要解决的另一技术问题是提供一种区别于现有技术的阿德福韦酯无水结晶物及该阿德福韦酯无水结晶物的应用。

本发明所采用的技术方案是：一种阿德福韦酯无水结晶物的制备方法，步骤为：A、将阿德福韦酯粗品用95％乙醇溶解；B、在结晶釜中加入醚，搅拌降温至2～5℃，将步骤A所得的阿德福韦酯溶解液滴加进结晶釜中，搅拌结晶；C、将步骤C的结晶物过滤，收集结晶物湿品，再烘干处理，所述的醚是异丙醚、正丁醚、仲丁醚中的一种或者几种混合物。

进一步：上述阿德福韦酯无水结晶物的制备方法中，所述步骤A中，加热阿德福韦酯粗品溶解液至40±10℃时，阿德福韦酯粗品完全溶解，再降温至10±2℃以后，装入恒压漏斗，该恒压漏斗是本领域技术人员常用的恒压漏斗。所述步骤B中，阿德福韦酯粗品结晶后，低温保温20～50分钟，步骤C中所述的烘干处理是在减压烘箱中减压烘干处理，温度升高至30～50℃、真空为-0.05～-0.1mpa。所述的95％乙醇重量是阿德福韦酯粗品重量的1.2～2.5倍。所述醚的重量是阿德福韦酯粗品重量的3.5～150倍。

上述阿德福韦酯无水结晶物的制备方法简单，易操作，所得结晶收率高达96％以上，结晶物纯度达到99.5％以上。

本发明还提供了一种阿德福韦酯无水结晶物及其用于制备治疗抗乙型肝炎病毒药物的应用。所述晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面距离d值表示的X射线粉末衍射光谱在3.18(27.76)、6.46(13.67)、8.12(10.88)、13.56(6.52)、15.28(5.64)、18.32(4.84)、19.40(4.57)、20.12(4.41)有特征峰。所述阿德福韦酯晶型的DSC吸热转变温度在81℃。所述阿德福韦酯晶型的红外吸收光谱：KBr压片，在3361cm^-1、3287cm^-1、3155cm^-1、3122cm^-1、2976cm^-1、1756cm^-1、1260cm^-1、1139cm^-1、1029cm^-1、970cm^-1有特征峰。这种结晶物的活性好，它应用于制备治疗抗乙型肝炎病毒药物的应用中时，显示很好的抗病毒活性。

附图说明

图1为本发明的阿德福韦酯无水结晶的X射线粉末衍射光谱图。

图2为本发明的阿德福韦酯无水结晶的红外吸收光谱图。

图3为本发明的阿德福韦酯无水结晶的DSC图。

具体实施方式