[发明专利]一种疏水性环糊精包合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药工程的药物制剂领域，具体涉及一种具有缓释效果的疏水性环糊精包合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来对环糊精(CD)衍生物的不断研制，拓宽了环糊精在药学领域的应用。环糊精分子中有为数众多的伯仲羟基，可利用这些羟基(尤其是2，3位和6位羟基)作为化学结构的修饰点，通过取代反应将性质不同的基团(甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、乙酰基等)引入CD分子中，而这些基团的引入，并不影响中央空穴对客分子的容纳能力，但改善了CD的某些理化性质和包合能力。

目前，主要应用的CD衍生物分为亲水性、疏水性和离子型三类。亲水性衍生物主要包括甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精等。它们在水中有较大的水溶性，除甲基取代环糊精有较大的表面张力外，其余种类生物相容性较佳。疏水性衍生物主要包括二乙基-β-环糊精(DE-β-CD)、三乙基-β-环糊精(TE-β-CD)、烷基取代-β-环糊精(C2～C18-β-CD)等。它们一般为水不溶性，溶于有机溶剂，有表面张力。离子型环糊精主要包括羧甲基-β-环糊精(CME-β-CD)、硫代-β-环糊精(S-β-CD)等，其溶解度随pH的变化而变化。根据不同的CD衍生物的理化性质，亲水性环糊精可用于速效制剂的载体；疏水性环糊精可作为缓释制剂的载体；两亲性环糊精即可作为微粒给药系统的修饰材料，也是很好的靶向制剂载体。将β-CD 2、3、6位的羟基用烷基或酰基取代，由于洞口基团由亲水性变为疏水性，因而扩大了环糊精的疏水空间，使得β-环糊精由亲水性变为疏水性；在包结过程中，客体分子(亲水性药物)的疏水部分进入环糊精的疏水空腔内，形成难溶性的包合物。所以疏水性环糊精包合物可使某些易溶的药物在水中溶解度和溶出速度降低，起到缓释作用。目前该领域内对甲基化、羟丙基化等亲水性β-CD衍生物研究得较为深入，但关于将具有疏水性的环糊精作为药物辅料的技术报道比较少，未见用其作为缓释制剂的包合材料的技术报道。

制备环糊精包合物的方法主要有：研磨法、共沉淀法、饱和水溶液法、冷冻干燥法等。研磨法费时，多数需要加入对人体不利的有机溶剂，不适合于工业化生产；共沉淀法经常需要较高的温度和过量的环糊精，不适合热不稳定的药物；饱和水溶液法需要加入过量的环糊精包合材料，不适合用于静脉给药。

本发明与冻干叔丁醇/水共溶剂体系有关。冷冻干燥时最常用的溶剂就是水。但是由于某些特殊的需要，有些冷冻干燥工艺也采用叔丁醇/水共溶剂系统。采用叔丁醇/水共溶剂体系冻干，源于Deluca等人的原创性工作。1995年Kasraian和Deluca在PharmaceuticalResearch上发表了两篇文章，证明了由于叔丁醇的加入，可以改变冰的结晶行为，加快升华速度，缩短冻干周期。在随后的10年中，不同的研究者又发表了一些文章，但是这些工作只是局限于采用叔丁醇/水共溶剂体系优化冻干工艺，解决冻干中出现的问题。如：加快升华速度，缩短冻干周期，提高药物在预冻溶液中的稳定性，增加药物在预冻溶液中的溶解度和溶解速度，改善冻干产物的重建特性等。

一些药物在叔丁醇/水共溶剂系统中的稳定性明显提高，如采用叔丁醇/水共溶剂体系制备的前列腺素E，冻干粉的稳定性较原药大大提高。目前对叔丁醇/水共溶剂系统的研究已涉及脂质体冻干和固体纳米粒等技术领域。但尚未发现叔丁醇/水共溶剂系统在包结亲水性药物的疏水性环糊精包合物方面的研究报道。

发明内容

本发明的一个目的是克服已有技术的技术不足，提供一种具有缓释效果的疏水性环糊精包合物。

本发明的另一目的是提供所述具有缓释效果的疏水性环糊精包合物的制备方法。

本发明的还有一个目的是提供所述具有缓释效果的疏水性环糊精包合物在制备药物制剂中的应用。

本发明通过下述技术方案实现上述目的：

本发明所述的具有缓释效果的疏水性环糊精包合物，由疏水性环糊精的叔丁醇溶液和含有亲水性药物的水相溶液混合形成的单相溶液干燥制得；所述叔丁醇溶液与水相溶液的体积比为1～100∶3，所述环糊精与亲水性药物的摩尔质量比为1～10∶1。

所述的疏水性环糊精是指：(1)乙基化β-CD衍生物，包括2，6-二乙基-β-CD和2，3，6-三乙基-β-CD；(2)酰化β-CD衍生物，包括2，3，6-三乙酰-β-CD、2，3，6-三丙酰-β-CD、2，3，6-三丁酰-β-CD 2，3-二己酰-β-CD和2，3，6-三己酰-β-CD；(3)乙酰基-α-环糊精和乙酰基-γ-环糊精。