[发明专利]他汀－双瞵酸偶合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种可应用于治疗骨质疏松症及其它骨钙代谢疾病的他汀-双瞵酸偶合物及其制备方法和应用。具体地说是阿托法他汀或氟伐他汀-双瞵酸酯或阿托法他汀或氟伐他汀-双瞵酸盐及其合成方法和应用。

背景技术

骨质疏松症是一种常见的骨代谢疾病，双膦酸化合物因为其独特亲骨性和良好的鳌和作用已经成为治疗这类疾病的有效药物，但是该类化合物只能单方面抑制骨吸收，对骨形成没有促进作用。由于其良好的骨亲和性，可以作为促进骨形成药物的载体，将促进骨形成药物输送到作用靶点骨组织，同时本身也可以抑制骨吸收，从而达到双重的疗效。另根据文献报道，他汀类化合物可以有效促进骨形成，02132146.9公开了他汀类抑制破骨细胞形成的用途。但是由于肝的“首过效应”，大部分药物会被分解，从胆汁排泄，在骨组织中含量很少。02127086.4公开了“制备他汀类过程中的内酯化方法”。200480021382.0公开了用于制备阿托伐他汀的方法和中间化合物。200510069558.6公开了氟伐他汀合成中间体及其制备方法和用途。目前在已有技术中还没有含他汀结构的双磷酸化合物的合成方法及应用的报导。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好的亲骨性的他汀-双瞵酸偶合物及其合成方法和应用。

本发明的他汀-双瞵酸偶合物是具有以下化学结构式的酯或盐：

式中R为乙基或Na或K；当R为乙基时为酯，当R为Na或K时为盐，n为0或2；

化学反应式如下：

式中R为乙基或K、Na；

n＝0或2

他汀-双瞵酸偶合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氟伐他汀内酯或阿托伐他汀内酯和双膦酸酯按他汀内酯∶双膦酸酯＝1∶1-3混合，将以上二种化合物加入到重量比为1∶15-60的溶剂中，加热至40℃-70℃，搅拌12h-48h，使充分溶解；

(2)选用乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇＝4∶4∶1进行柱层析，即得到他汀双瞵酸酯偶联化合物；

(3)按摩尔比为他汀双瞵酸酯偶联化合物∶2，4，6-三甲基吡啶∶三甲基溴硅烷＝1∶4-20∶4-20，在反应温度为-5℃-10℃条件下，加入溶剂二氯甲烷，其质量比为反应物∶溶剂＝1∶15-50，反应40-48h，再加入溶剂甲苯按反应物∶溶剂的质量比＝1∶10-30，在常温减压蒸出溶剂，得固体，然后按反应物与碱的摩尔比＝1∶4加入0.25mol/l的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，在常温搅拌9-14h，将反应液滴加到丙酮中，此时他汀-双磷酸盐的化合物析出，继续搅拌12-16h，过滤得到分析纯他汀-双磷酸盐成品。

所述双膦酸酯为3-氨基丙烷-1、1-双磷酸四乙酯或氨基次甲基双瞵酸四乙酯中的一种。

所述溶剂为四氢呋喃、甲苯，二氯甲烷，苯，二氧六环中的一种。

本发明的他汀类-双瞵酸偶合物具有良好的亲骨性，可应于治疗骨质疏松症及其它骨钙代谢疾病。

本发明合成方法简单可行，可以合成四个中间体，四个目标产物共八个新化合物，为预防和治疗骨质疏松症，paget’s病等骨钙代谢疾病提供了一种更有效的药物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的作进一步的说明。

实施例1：

(1)氟伐他汀内酯的制备

取氟伐他汀1228mg(2.98mmol)，N，N′-羰基二咪唑484mg，溶于100ml二氯甲烷中，常温搅拌48h，减压蒸出溶剂，乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)柱层析，将柱层析产物加入乙酸乙酯5ml溶解，滴加30ml石油醚，可以得到氟伐他汀内酯晶体0.415g，收率35.2％

(2)他汀-双瞵酸偶合物((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)次甲基双磷酸四乙酯的制备：

取166mg(0.4mmol)氟伐他汀内酯，溶于3ml(质量比1∶15)四氢呋喃中，加入183mg氨基次甲基双瞵酸四乙酯(0.6mmol，摩尔比1.2倍)，反应混合物在50℃搅拌反应48小时，反应完毕，减压蒸出溶剂，加入10ml乙酸乙酯，稀盐酸洗涤每次5ml，共三次，水洗5ml×3，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯∶正己烷∶甲醇＝4∶4∶1柱层析，得((3S，5R，E)-7-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1-氢-2-吲哚)-3，5-二羟基-6-个庚烯酰胺)次甲基双磷酸四乙酯131mg，产率47.0％。

化合物核磁氢谱和磷谱数据如下：