[发明专利]一种伊立替康的化学半合成工艺有效
| 申请号： | 200810032566.7 | 申请日： | 2008-01-11 |
| 公开（公告）号： | CN101481377A | 公开（公告）日： | 2009-07-15 |
| 发明（设计）人： | 高河勇;冯虓;韩怡政 | 申请（专利权）人： | 上海龙翔生物医药开发有限公司 |
| 主分类号： | C07D491/22 | 分类号： | C07D491/22 |
| 代理公司： | 上海开祺知识产权代理有限公司 | 代理人： | 费开逵 |
| 地址： | 201203上海市浦东新区张*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 伊立替康 化学 合成 工艺 | ||
1.一种伊立替康盐酸盐的半合成方法，包括如下步骤：
1)中间体SN-38的制备：将原料10-羟基喜树碱溶于有机溶剂与水组成 的混合溶剂，使用氙气灯光照，在催化剂硫酸铁作用下与丙醛发生 自由基反应，将7位乙基化，得到中间体SN-38；
2)侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备：将4-哌啶基哌啶溶于溶剂，通入 干燥的二氧化碳制得4-哌啶基哌啶甲酸，加至弱碱水溶液中成盐后 蒸除溶剂，在DMF作用下，与酰氯反应得到4-哌啶基哌啶甲酰氯；
3)中间体SN-38与侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的缩合反应：将步骤2) 中制得的4-哌啶基哌啶甲酰氯不经处理，直接以游离碱的形式与中 间体SN-38在溶剂中反应得到伊立替康盐酸盐
2.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于：步 骤1)中所述的硫酸铁的投料量为10-羟基喜树碱的0.5～1.2当量。
3.如权利要求2所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于：步 骤1)中所述的硫酸铁的投料量为10-羟基喜树碱的0.9～1.0当量。
4.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于：步 骤1)中所述的混合溶剂为：乙腈/水、四氢呋喃/水或1，4-二氧六环/ 水。
5.如权利要求4所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于：步 骤1)中所述的上乙基反应所用溶剂乙腈/水的比例为：1∶4～4∶1。
6.如权利要求5所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于：步 骤1)中所述的上乙基反应所用溶剂乙腈/水的比例为：2∶3～1∶1。
7.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于：步 骤2)中4-哌啶基哌啶甲酸制备过程反应温度控制在-10℃～20℃。
8.如权利要求7所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于：步 骤2)中4-哌啶基哌啶甲酸制备过程反应温度控制在0℃～5℃。
9.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于：步 骤2)中氯化反应中氯化剂为：氯化亚砜、三氯氧磷或草酰氯。
10.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于：步 骤3)缩合反应中所用溶剂为：四氢呋喃、乙腈或1，4-二氧六环。
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