[发明专利]一种伊立替康的化学半合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及伊立替康的制备方法，更具体地说涉及一种伊立替康盐酸 盐的化学半合成工艺。

背景技术

伊立替康盐酸盐(Irinotecan Hydrochloride，CPT-11)是喜树碱类抗肿瘤 药物之一，商品名为开普拓(campto)，化学名为7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1- 哌啶基]羧氧基喜树碱盐酸盐，是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司研制开发，1994年在日本首次上市，作为转移型结直肠癌的 有效药物引起全世界的广泛关注，其结构式见下图：

目前伊立替康的制备以半合成为主，主要有以下几条路线：

1、Eckardt J R等(Oncol，1993，4：47)报道了以喜树碱2为起始原料， 将其7位烷基化成为7-乙基喜树碱3，由3进一步制得10-羟基-7-乙基喜 树碱(SN-38)4，4与光气反应后再与哌啶基哌啶反应，最后与盐酸成盐即 得目标产物1。

该路线中7-乙基喜树碱3先被氧化为1位的氮氧化合物，在光照的条 件下重排得到10-羟基-7-乙基喜树碱4，光源采用高压汞灯，但在反应中 产生大量的热，易使产品分解，还会使氮氧化合物转化为3，收率降低。 SN-38(4)的纯化采用柱层析的方法，由于硅胶对SN-38和其他副产物的 吸附力比较强，分离困难，费时较长，周期约5天。另外，中间体SN-38 与片断哌啶基哌啶缩合的过程中用到了剧毒气体光气，在工业生产中是一 个非常大的安全隐患。

2、李玉艳等(中国药物化学杂志，2001，11(4)：238-240)将伊立替康的合 成分为母环10-羟基-7-乙基喜树碱(SN-38，4)的合成、侧链4-哌啶基哌啶甲 酰氯盐酸盐5的合成和伊立替康1的合成，总收率为21.8％。

该路线在喜树碱的乙基化反应结束后，革除萃取和柱层析步骤，调节 反应液pH为8得到浅黄色固体，使产物分离纯化的收率由54％提高到 66％。在侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐5的制备中，采用固态的三光气 替代气态光气，与光气相比三光气较安全并易于储存和使用，适合于工业 化生产。在最后一步伊立替康的合成中用吡啶为溶液，反应温度降至10℃ 以下，将4-哌啶基哌啶甲酰氯溶于二氯甲烷后滴入，在后处理中通入HCl 气体使伊立替康以盐酸盐的形式从有机溶剂中析出，粗产品用甲醇-乙醚重 结晶得到伊立替康纯品。该路线仍然存在光照反应收率低，中间体SN-38(4) 分离困难，损失较大等缺点。除此之外，侧链5的盐酸盐与SN-38反应过 程中，需要加入吡啶来增加羰基碳的亲核活性，使其反应更快，更完全。 反应结束后，需要通HCl气体使伊立替康以盐酸盐的形式从有机溶剂中析 出，进而重结晶得到CPT-11纯品，步骤较多，操作繁琐，造成产品损失， 收率降低。

3、LIN，Chien-Hsing在专利WO2004100897中报道了一种母环SN-38 (4)的制备方法，以喜树碱为原料，采用先乙基化再氢化、氧化的方法制 得SN-38(4)，收率为64.4％。该路线步骤较少，操作简便，收率较高，较 适合工业生产。

4、Ragina Naidud在专利US2005272757中报道了另外一种母环SN-38 (4)的制备方法，该方法以喜树碱(2)为原料，通过氢化、氧化得到10- 羟基喜树碱(7)，将10-羟基喜树碱1位上的氮保护起来，采用格氏试剂上 乙基再脱去保护基得到SN-38(4)，最后与片断4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸 盐(5)缩合得到伊立替康(1)。

该路线中10-羟基喜树碱(7)的7位乙基化用到了格氏试剂，格氏试 剂的制备要求条件苛刻，引发过程不易控制，易发生事故，接下来的反应 也要保证无水无氧，操作复杂，不宜于工业生产；另外片断5与SN-38的 反应与李玉艳的路线相同，以4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的形式参加反 应，需要在缩合反应过程中加入吡啶，终产品需要与盐酸成盐后再进行重 结晶提纯，操作过程繁琐，产品损失较大，造成收率降低。

5、Ragina Naidud在专利US2005267141中公开了又一种伊立替康(1) 的制备方法，该方法采用“一锅法”将SN-38(4)与哌啶基哌啶、三光气 反应，制得伊立替康(1)，反应收率为89.3％。