[发明专利]蟛蜞菊内酯的化学全合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药化工技术领域的合成方法，具体是一种蟛蜞菊内酯的化学全合成方法。

背景技术

蟛蜞菊内酯(wedelolactone)，化学名：7-甲氧基-5，11，12-三羟基苯骈呋喃香豆素，化学结构式如下，1956年由Govindachari等人首次从蟛蜞菊(WedeliaCalendulacea)植物中分离得到，具有抗炎、止血、治疗肺炎、肝硬化等功用，还可作为蛇毒的有效解毒剂，哈佛大学医学院的袁钧瑛教授发现蟛蜞菊内酯能够抑制脂多糖介入半胱天冬酶-11(Caspase-11)的诱导作用，可以用来治疗腐败性休克、中风和其它炎症方面的疾病。

蟛蜞菊内酯在化学结构上为一个多酚内酯，在碱性条件下容易分解，所以从天然产物中提取纯化比较困难，全合成制备方法已有报道。德国学者Wanzlick等1963年首次报道了由儿茶酚和4，5-二羟基-7-甲氧基香豆素为原料经催化环合制备蟛蜞菊内酯，但只提供了红外数据。印度学者Pandey等1989年报道了相似的合成方法，他们以蘑菇中提取的酚氧化酶酪氨酸酶(EC1.14.18.1)为催化剂在pH＝6.8条件下儿茶酚和4，5-二羟基-7-甲氧基香豆素反应环合得到蟛蜞菊内酯，该合成方法收率较高，但酶催化剂成本高，难实现工业化生产。

经对现有技术的文献检索发现，中国发明专利(CN1566116)以3，4-二基苯甲醛和2，4，6-三羟基苯甲醛为起始原料，会聚式地合成两个关键中间体取代苯乙炔和碘取代苯，通过Sonogashira偶联反应，再经环合和脱保护等反应步骤得蟛蜞菊内酯，该合成方法中的关键中间体取代苯乙炔不易得，合成成本高，操作工艺繁琐(均为柱层析)，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种蟛蜞菊内酯的化学全合成方法，使其具有原料易得，工艺简单，成本低，适合工业化生产的特点，克服了现有合成方法的缺点。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明采用合成方便且易得的2-溴-4，5-二苄氧基苯胺为原料与取代苯乙炔进行Sonogashira偶联反应，经重氮化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚，再经环合和脱保护等反应步骤得蟛蜞菊内酯。

本发明方法包括以下步骤：

第一步，2-乙炔-5-甲氧基-1，3-二苄氧基苯与2-溴-4，5-二苄氧基苯胺在钯催化剂作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺；

所述第一步，具体为：2-乙炔-5-甲氧基-1，3-二苄氧基苯与2-溴-4，5-二苄氧基苯胺，在氮气保护下采用钯催化剂和有机碱作用下进行Sonogashira偶联反应得2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺。反应温度为0-80℃，优选为室温。

所述钯催化剂，如二氯化钯、双三苯基膦二氯化钯等。

所述有机碱，如：三乙胺等。

第二步，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺进行重氧化水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚；

所述第二步，具体为：2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯胺在酸性条件下在-15℃～0℃下滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化后在0℃～100℃下水解得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚。

所述酸性条件，如：无机酸、有机酸等。

所述重氮化温度优选为-7℃～-5℃，水解温度优选为50℃～60℃。

第三步，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)乙炔基]-4，5-二苄氧基苯酚在催化剂钯作用下与一氧化碳进行羰基环合反应得化合物2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；

所述第三步中的羰基环合反应，其反应温度在20℃～120℃，优选为75～85℃，压力为在2-15大气压，优选为4-6大气压。

所述催化剂钯，如为二氯化钯等。

第四步，2-[(4-甲氧基-2，6-二苄氧基苯基)-5，6-二苄氧基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯在Pd-C催化剂进行加氢反应得2-[(2，6-二羟基-4-甲氧基苯基)-5，6-二羟基]-3-苯并呋喃羧酸甲酯；