[发明专利]具有降低喜树碱类药物胃肠毒性的新型纳米微粒制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及具有降低喜树碱类药物胃肠毒性的新型纳米微粒制剂。

背景技术

目前用于肿瘤治疗的喜树碱类药物(属细胞毒类药物)，具有明显的抗肿瘤活性，能够延长患者的生存时间，降低了死亡率，对消化道肿瘤、白血病、膀胱癌等活性更强。但由这些治疗引起的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道毒性反应仍是患者获得治愈的限速步骤。其中如伊立替康(CPT-11)，为晚期大肠癌治疗的一线药物，CPT-11及其活性代谢物SN-38、SN-38G在体内消除途径主要经由胆汁排泄。当对不同的病人给予不同剂量的CPT-11时，其胆汁中CPT-11、SN-38及SN-38G的累积排泄量变化范围为25％～50％^[1]。药物在胆汁的排泄量越多，对胃肠道的刺激性越强。其胃肠道反应主要表现为腹泻，临床应用中腹泻超过24小时者为40％，腹泻超过48小时者20％，急性腹泻者20％^[2]。盐酸拓扑替康治疗小细胞肺癌的临床观察中胃肠道反应亦较为常见，表现为恶心(38％)、呕吐(28％)、腹泻(21％)^[3]。羟基喜树碱治疗小细胞肺癌脑转移的临床观察中，恶心、呕吐发生率为30％，迟发性腹泻发生率为39％^[4]。这些细胞毒类药物对胃肠粘膜中正常细胞的损伤常常会限制患者的治疗剂量、治疗持续时间，使患者的治疗变得复杂，并且在杀死癌细胞的同时，亦损伤了胃肠粘膜中的正常细胞，导致粘膜的吸收和屏障作用不能正常发挥。

目前肿瘤治疗药物常采用联合给药方式，以实现药物的协同或相加作用，达到更好的疗效，但其胃肠道毒副反应也随之加剧。据文献报道，羟基喜树碱联合甲酰四氢叶酸钙、氟尿嘧啶治疗晚期消化系统肿瘤临床观察中，治疗组胃肠道副作用更为明显，其中恶心、呕吐达55.56％，腹泻发生率为5.56％^[5]；伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗转移性结直肠癌患者，迟发性腹泻发生率为85％(1～4级)，其中3级为15％，4级为8％^[6]。这些胃肠道毒副反应如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等影响了肠道吸收营养物质，使肠缺少营养物质，胃肠道效应加重和延长，导致患者耐受性降低，且严重腹泻使病人因脱水或相关感染易出现生命危险。这大大限制了喜树碱类药物的用药剂量和治疗持续时间，使药物疗效下降。

目前常用的减小喜树碱类药物胃肠道毒性的方法有：1)协同给药。如化疗前半小时给胃复安，抑制延髓催吐化学感受区；或枢复灵4～8mg静脉注入，防止由化疗药引起的小肠5-羟色胺的释放；或化疗前给止吐、镇静剂；2)加强饮食护理，饮用大量含电解质的饮料，给予易消化、少油腻的清淡饮食，少食多餐，必要时允许进食辛辣调味品，以刺激食欲^[3]。这些方法从一定程度上降低了胃肠道的毒性反应，但是这些辅助治疗在减少胃肠症状的同时会大大影响患者治疗期间的生活质量，同时影响患者的长期治疗。

近年研究表明，喜树碱类药物的代谢及排泄过程与乳腺癌耐药蛋白(BCRP)直接相关。BCRP是一种ATP结合盒高性能转运蛋白(基因标记ABCG2)，在胎盘合胞体滋养层顶膜、小肠内皮顶膜及肝-胆小管膜等部位都有高表达。喜树碱类药物是BCRP的底物，BCRP在肝-胆小管的表达与喜树碱类药物的高胆汁排泄量及其胃肠毒性密切相关。文献报道，协同给予BCRP的小分子抑制剂GF120918，可增加拓扑替康的血药浓度并提高口服生物利用度。这提示我们尝试抑制BCRP的活性对于减少喜树碱类药物经胆汁排泄量，降低药物胃肠毒性具有重要价值。目前发现的一些BCRP小分子抑制剂包括甲磺酰伊马替尼、雌酮、环孢菌素A、GF120918等。但这些抑制剂往往会产生目标活性以外的药理药效，或全身性的抑制BCRP活性，引起不可预测的系统性代谢改变，毒副作用大，因此在临床上难以推广使用。

传统的观点认为，药用辅料应该是惰性的，不应具有任何生理活性。但随着材料科学和药学的交叉发展，近些年，许多具有特殊功能的新辅料不断涌现。利用具有特殊功能的新辅料对于BCRP抑制作用的研究近几年也有见报道。如Pluronic P85及Tween 20^[7]等可对BCRP产生抑制作用，这些辅料在抑制BCRP的同时具有毒副作用较小的优势。但此法需要使用的辅料量往往较大，易引起全身性的BCRP抑制作用，长期应用同样易引起安全性问题，基本不具备大规模临床应用的可能性。

综上可见，仅凭联用BCRP小分子抑制剂或功能性辅料抑制BCRP作用来降低喜树碱类药物的胃肠毒性，难以获得理想的效果。

参考文献：