[发明专利]10－位取代高喜树碱类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种新的具有抗肿瘤活性的高喜树碱类化合物及其作为药物的用途。

背景技术

喜树碱(camptothecin，CPT)是一种从喜树中提取得到的天然生物碱，具有稠合的五环刚性结构，如下所示：

喜树碱是最重要的拓扑异构酶I抑制剂，对多种人肿瘤细胞株表现出抗肿瘤活性。多年的构效研究得到了一大批具有开发价值的衍生物，其中伊立替康(Irinotecan，CPT-11)和拓扑替康(Topotecan，TPT)先后由FDA批准上市，贝诺替康于2004年被韩国批准上市。

喜树碱的六元内酯环E环在体内易水解开环成无活性的羧酸盐形式，使其体内活性显著降低，并且导致了其明显的毒性。为提高喜树碱类化合物在体内的稳定性从而增强活性，研究者最初将20-位羟基酯化成前药，这样可以有效的阻止分子内氢键的形成从而抑制内酯环水解。Olivier Lavergne等人在WO97/00876提出了一类全新的具有七元β-羟基内酯环的喜树碱类似物，又称高喜树碱(homocamptothecin，hCPT)，显示了增强的抗肿瘤活性，并具有代谢稳定性增强的优点。MULLER等在WO2006082053中提出了在SN38的10位磷酸酯取代的喜树碱，使得此类化合物水溶性大大增强。另外，LI QING YONG等合成了18个10位取代的喜树碱类衍生物。大部分化合物的细胞毒性均低于CPT，5个化合物显示了和CPT相当的拓扑异构酶I抑制活性。然而目前喜树碱类药物仍然存在水溶性差、毒副作用大的缺点，需要继续对其进行结构修饰，以达到增强水溶性，降低毒性的目的。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中存在的不足，利用高喜树碱的10位羟基引入磷酸酯、氨基酸等水溶性亲水片段提高水溶性，并且成酯后形成前药降低毒性，以提供水溶性较强、毒性较低的一类高喜树碱化合物及其用途。

本发明提供了新的抗肿瘤活性的10-位取代高喜树碱化合物，包括外消旋体、对映异构体形式以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式(I)：

其中：

R₃表示-OC(O)C(NR₆R₇)R₈，其中R₆和R₇独立地表示氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三苯甲基，R₈表示氢、低级烷基、R₉R₁₀N(CH₂)_m、R₉R₁₀NCO(CH₂)_m、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是羟基、卤素、COR₁₁、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基；

或R₃表示-O-(CH₂)_k-PO(OR₁₂)(OR₁₃)，其中R₁₂和R₁₃独立地表示氢、含1至16个碳原子的直链或支链烷基、含1至3个卤素取代的低级烷基、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是羟基、卤素、COR₁₁、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基。

优选地，R₃表示-OC(O)C(NR₆R₇)R₈，其中R₆和R₇独立地表示氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三苯甲基，R₈表示氢、低级烷基、R₉R₁₀N(CH₂)_m、R₉R₁₀NCO(CH₂)_m、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是羟基、卤素、COR₁₁、低级烷基、低级烷氧基、苯基、氰基、硝基，R₉、R₁₀、R₁₁独立地表示氢或低级烷基；