[发明专利]N-(2-苯基)乙基-2-[(2,2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺卤酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，尤其涉及药物化学领域，更具体地，本发明提供一种N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺氢卤酸盐制备方法。 

背景技术

吡喹酮为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对人体5种主要血吸虫病(曼氏、埃及、日本、湄公及问插血吸虫)病都非常有效。此外，它对肺吸虫、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在它已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。 

N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺盐酸盐是制备吡喹酮的重要中间体。对其的合成，现有技术中一般采用的方法为，将N-(2-苯基)乙基-2-氯乙酰胺与2.2倍摩尔量的氨基乙醛缩二甲醚先在甲苯中回流2小时，过滤后蒸干甲苯，残留物再在二氯甲烷中通干燥的氯化氢气体成盐而得。该方法收率较低(67％)，原料氨基乙醛缩二甲醚的耗量大，生产成本高，而且得到的产物不稳定，极易吸水。 

发明内容

本发明的目的是提供一种高收率、低成本和产品质量稳定的制备N-(2-苯基)乙基-2-[(2，2-二甲氧乙基)氨基]乙酰胺氢卤酸盐的方法。 

本发明提供的合成路线为：

反应中生成一分子的氯化氢，在本发明制备方法中，用碱来吸附反应中生成的氯化氢，促进平衡向右移动，以提高反应收率。由于大多数碱在反应溶剂中溶解度较小，反应中生成的氯化氢被吸附掉的速度缓慢，反应平衡移动缓慢，并最终导致反应进程缓慢。为此，在本发明的制备工艺中采用了相转移催化方法，用相转移催化剂将碱有效地转入反应溶剂，增加了反应溶剂中碱的浓度从而加快了吸附氯化氢的速度，提高了反应速率，使得反应时间缩短到10小时左右。该相转移催化剂可以包括：季铵盐类，例如下列物质中的一种或任多种：十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵等；聚乙二醇类，例如，下列物质中的一种或任多种：聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇800，聚乙二醇1000等。 

优选地，根据本发明的方法，可在碱存在下进行反应，碱可以吸附掉反应中产生的氯化氢，促进反应平衡向右移动，提高了反应转化率，同时碱的存在大大降低了原料N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺的消耗量。具体而言，所述碱可以包括，有机碱类，例如下列物质中的一种或任多种：三乙胺，吡啶；无机碱类，例如下列物质中的一种或任多种：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠等。 

一般而言，上述反应在有机溶剂中进行，该有机溶剂一般能较好的溶解原料和生成的产物，其包括，例如下列物质中的一种或任多种：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲基异丁基酮、醚、环己烷、四氢呋喃、二氯乙烷、四氯化碳、石油醚、正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、二甲基亚砜、二氧六环等。 

根据本发明的制备方法，通常可以用N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与1倍摩尔量左右的氯乙醛缩二甲醚进行较完全的反应。例如，在实际制备过程中，优选的投料比可以是，N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二甲醚的投料比为1∶0.8～1.2(在本发明中，如无特别说明，所有涉及的比例均指摩尔比，而不是重量比)。优选的反应温度是0～90℃。 

具体地，本发明提供的制备方法包括以下步骤： 

将N-(2-苯基)乙基-2-氨基乙酰胺与氯乙醛缩二甲醚(例如1倍摩尔量)混合，在碱和相转移催化剂存在下，于有机溶剂和水的系统中反应。所述碱和相转移催化剂，以及有机溶剂，反应温度等可参照上文所述内容。反应结束后分出有机层，蒸去溶剂，所得浓缩物用溶剂溶解后通入干燥的氯化氢或溴化氢气体成盐。 

本发明的优点在于，所提供的方法操作简单，反应条件温和，收率高(最高达72％)，产品长期置于空气中不吸潮、稳定性好；本方法中原料之一氯乙醛缩二甲醚的工业价仅为文献方法所需原料氨基乙醛缩二甲醚的1/3，而且本方法中氯乙醛缩二甲醚用量比文献中氨基乙醛缩二甲醚的用量大为降低，因此本方法的生产成本大幅降低，利于工业化大生产。 

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。 

实施例一：