[发明专利]一种盐酸可乐定多囊脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸可乐定的缓释制剂，特别涉及一种盐酸可乐定多囊脂质体及其制备方法。

背景技术

盐酸可乐定是20世纪60年代初合成的咪唑啉衍生物，为α₂-肾上腺素受体激动剂，作为中枢性降压药广泛用于高血压的临床治疗。因发现其有强效的镇痛作用，目前在各种疼痛的治疗中得到深入研究和广泛应用。盐酸可乐定的镇痛作用是由α₂-肾上腺素受体介导，通过激活脊髓肾上腺素下行抑制系统而实现。盐酸可乐定作为镇痛剂以每天2μg/kg或以上剂量，通过硬膜外或鞘内注射给药，也可与阿片类镇痛剂联合使用。盐酸可乐定用于镇痛，无呼吸抑制、恶心、呕吐、和尿潴留等并发症，副作用少，无成瘾性，无致突变，无致癌，不产生耐药性，有确切明显的镇痛效果。与阿片类联合给药，镇痛起效时间短，延长阿片类的镇痛有效时间，减少阿片类药物的用量，可减少阿片类药的不良反应的发生。在临床研究中，单剂量硬膜外给药能够减轻术后疼痛，剖腹产术后的镇痛，顽固性癌症疼痛以及慢性非癌症疼痛。该药现有片剂、透皮贴剂、水凝胶剂和注射剂等。由于盐酸可乐定生物半衰期短，临床应用需多次给药，患者的顺应性差，且镇痛作用时间短而影响疗效，尤其是注射给药可能会带来注射部位的感染等，因此开发其缓释制剂是临床急需的。

作为基于脂质体的缓释药物传递系统，多囊脂质体被开发用于局部、区域和系统药物传递。多囊脂质体还被称为多泡脂质体或多室脂质体。许多水溶性药物可包封于多囊脂质体中，通过动物鞘内、皮下、腹腔和硬膜外给药，人体脑室内、鞘内、皮下、硬膜外给药都显示出了缓释作用。多囊脂质体是含有多个非同心腔室的脂质体颗粒，形状类似于脂质体颗粒，这种颗粒的结构区别于含有多个同心腔室的多室脂质体，又区别于只含有单个内水相腔室的单室脂质体。Kim.S等人于1983年最先发现并研究了多囊脂质体。他们通过复乳溶剂蒸发法，以磷脂、胆固醇和中性脂质为成膜材料，以氯仿和乙醚为有机溶剂，成功制备了多囊脂质体。在制备过程中，首先将药物溶液和脂质相在机械作用力下形成油包水型乳液，再将此乳液与外水相混合制得复乳，然后氮气吹干除去有机溶剂而制得多囊脂质体混悬液。多囊脂质体的平均粒径在5～50μm之间。通过复乳溶剂蒸发法制得的多囊脂质体具有高包封率、高载药量、高稳定性、低渗漏、缓释作用等特点。另外，通过调节制备过程中的处方比例和工艺参数，可以很好的控制药物的释放速率，达到良好的治疗目的。

然而，由于不同的药物具有不同的理化性质和作用机理，多囊脂质体的处方和制备工艺并不适用于所有的药物。对于盐酸可乐定这个特定的药物来说，必须针对其临床应用的要求采取特定的处方和制备工艺。

发明内容

因此，本发明要解决的问题就是提供一种盐酸可乐定多囊脂质体及其制备方法。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种盐酸可乐定多囊脂质体，其包括下列重量份的各组分：活性成分盐酸可乐定1份、脂质成分1～10份、酸调节剂0.1～3.5份、渗透压调节剂10～50份和赖氨酸1.0～6.0份，其中脂质成分中包括摩尔比为1∶0.5～1∶2的中性磷脂和胆固醇，以及在脂质成分中占摩尔百分比为1％～2％的中性脂质。

根据本发明，所述的酸调节剂同常规的多囊脂质体一样，可为各种矿物质酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等，或柠檬酸、葡萄糖醛酸等。本发明发现，盐酸可乐定的多囊脂质体的酸度调节剂选自柠檬酸和盐酸有较佳的效果，特别是柠檬酸可大大提高本发明盐酸可乐定的多囊脂质体的稳定性和包装率，是最适合本发明的酸度调节剂。

根据本发明，所述中性磷脂及胆固醇为成膜材料。胆固醇为膜稳定剂，可通过改变中性磷脂相转变温度调节脂质体膜层的流动性，从而改善脂质体的稳定性和体内体外的释放速率。胆固醇的用量对多囊脂质体的稳定性和释放行为都有显著的影响，研究表明，中性磷脂与胆固醇的摩尔比为1∶0.5～1∶2之间时形成的多囊脂质体最稳定且有良好的体内体外释放行为。

本发明所述中性磷脂是指处于其等电点时静电荷为零的磷脂，可选自卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺等天然或合成磷脂中的一种或几种。优选的，可选自卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。