[发明专利]鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及鲁比前列酮结晶。另外，本发明还涉及鲁比前列酮结晶在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用及制备鲁比前列酮结晶的方法。 

背景技术

鲁比前列酮为前列腺素类化合物，即(-)-7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，常以以下的互变异构的形式存在： 

鲁比前列酮作为局部作用的氯离子通道激活剂，能够特异性地作用于胃肠道表皮细胞膜上的II型氯离子通道，刺激高氯离子浓度肠道液的分泌，增加肠道运动，从而促进软化的粪便穿过肠道，缓解便秘症状。美国食品药品管理局(FDA)已批准了由美国Sucampo制药公司生产的鲁比前列酮(lubiprostone/Amitiza)胶囊，用于治疗成人慢性特发性便秘。 

然而，目前仅制备并采用了无定形形式的鲁比前列酮，其具有油状的外观。用非晶形化合物生产药物过程中不易控制药品的纯度水平和均一性。此外，非晶形形式鲁比前列酮的稳定性不能令人满意。 

本领域中尚未有关于鲁比前列酮晶型结构的研究和报道。因此，本领域迫切需要开发出适用于制药用途的鲁比前列酮晶体。 

发明内容

本发明的目的是正是提供一种鲁比前列酮的结晶。 

本发明的另一目的是提供一种制备鲁比前列酮结晶的方法。 

另外，本发明的还有一个目的是鲁比前列酮结晶在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用。 

在本发明的一个方面，提供一种鲁比前列酮晶体，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：14.6±0.2°、17.0±0.2°和19.6±0.2°。 

在一个优选例中，所述X-射线粉末衍射图谱还包含以下2θ反射角测定的峰：7.6±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、17.7±0.2°、20.1±0.2°和23.4±0.2°。 

在另一优选例中，所述X-射线粉末衍射图谱还包含以下2θ反射角测定的峰：10.9±0.2°、12.0±0.2°、12.2±0.2°、12.4±0.2°、14.9±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、18.6±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.2±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°、25.1±0.2°、25.6±0.2°、29.0±0.2°、29.4±0.2°、30.2±0.2°、31.2±0.2°、31.9±0.2°、32.5±0.2°、33.5±0.2°、34.3±0.2°、38.0±0.2°、39.2±0.2°、41.4±0.2°和44.3±0.2°。 

在另一优选例中，所述鲁比前列酮的示差扫描量热分析图谱中在61±0.2℃附近有最大吸收峰。 

在另一优选例中，所述晶体在X-射线粉末衍射图谱中的2θ反射角特征峰的半峰宽值不大于2°。 

在本发明的另一方面，提供了一种制备所述的鲁比前列酮晶体的方法，所述方法包括以下步骤： 

(a)将鲁比前列酮溶解在中等极性或高极性溶剂(i)中以形成鲁比前列酮溶液； 

(b)通过降温和/或添加另一种低极性溶剂(ii)或水来获得鲁比前列酮晶体。 

在一个优选例中，所述溶剂(i)选自：乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。 

在另一优选例中，所述溶剂(i)选自：乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或它们的混合物。 

在另一优选例中，所述溶剂(ii)选自：正己烷、正庚烷、环己烷或水或它们的混合物。 

在另一优选例中，所述溶剂(ii)为正己烷。 

在另一优选例中，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低到30℃至-100℃。 

在一个优选例中，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低到20℃至-80℃，优选10℃至-50℃，更优选0℃至-30℃。 

在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含：本发明所述的鲁比前列酮晶体或采用前面所述的方法制备的鲁比前列酮晶体；和药学上可接受的载体。 

在一个优选例中，所述药物组合物中鲁比前列酮晶体占组合物总重量的0.001～99.9wt％；优选占组合物总重量的1～95wt％，较优选为5～90wt％，更优选10～80wt％。 

在另一优选例中，所述药物组合物还包含用于治疗胃肠道即便的其它活性物质。 

在另一优选例中，所述其它活性物质为质子泵抑制剂类药物，优选奥美拉唑或兰索拉唑。