[发明专利]5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃的制备方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤化合物5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，该方法包括化合物14表示的2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醛按如下反应式得到：

即：在DMF或醇溶剂中，NaH或醇钠的作用下，2-(2-苯基-5-羟基吲哚-1-基)乙醇即化合物9和氯甲基甲醚反应，制得2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醇即化合物13；然后，在溶剂DMSO存在下，在氧化剂2-碘酰基苯甲酸、吡啶三氧化铬或吡啶铬酸盐作用下，化合物13氧化生成化合物14，

然后2-(2-苯基-5-甲氧甲氧基吲哚-1-基)乙醛和α-溴甲基丙烯酸乙酯通过Reformatsky反应，生成化合物S-10，反应式如下：

其中，化合物15表示α-溴甲基丙烯酸乙酯，S-10表示5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃。

2.根据权利要求1所述的抗肿瘤化合物5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，所述化合物9通过如下方法制备：

(1)在有机溶剂苯或甲苯中，加入适量盐酸或硫酸，原料苯甲酰乙酸乙酯和铵盐甲酸铵或乙酸铵回流反应24～48小时，制得化合物2；

(2)在溶剂中，化合物2和对苯二醌通过Nenitzescu吲哚合成反应，得到化合物4；

(3)在DMF或醇溶剂中，NaH或醇钠的作用下，化合物4和氯甲基甲醚反应得到化合物7；

(4)化合物7和溴代乙酸乙酯或氯乙酸乙酯在NaH/DMF条件下反应2～12小时，经常规后处理后得到的粗品再与还原剂四氢铝锂通过还原反应，得到化合物8；

(5)化合物8在酸性条件下回流脱去3位酯基和5位的甲氧基甲基，得到化合物9，其中所采用的酸为5-35wt％的盐酸或硫酸，温度为25-150℃，反应时间为1-48小时；或者化合物8先采用碱水解除去乙基，再在酸性条件下回流脱去3位羧基，得到化合物9，其中所采用的碱为NaOH、KOH或K₂CO₃，所采用的酸为5-35wt％的盐酸或硫酸，反应式如下：

3.根据权利要求1所述的抗肿瘤化合物5’-((5-甲氧甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)亚甲基)-2’-氧代-3’-亚甲基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，所述化合物9通过如下方法制备：

(1)苯甲酰乙酸乙酯和氨基乙醇经过脱水缩合得到N-羟乙基氨基-3-苯基丙烯酸乙酯即化合物11；其中在该反应中所采用的溶剂为苯、甲苯或二甲苯，催化剂采用盐酸或硫酸，反应时间3-48小时；

(2)步骤(1)得到的化合物11和对苯二醌通过Neniztescu吲哚合成反应，得到5-羟基-1-(2-羟乙基)-2-苯基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯即化合物12；其中在该反应中所采用的溶剂为丙酮、二氯甲烷或氯仿，催化剂采用氯化锌或氯化铝；

(3)化合物12在酸性条件下回流脱去3位酯基，得到化合物9，其中所采用的酸为5-35wt％的盐酸或硫酸，温度为25-150℃，反应时间为1-48小时；或者化合物12先采用碱水解除去乙基，再在酸性条件下回流脱去3位羧基，得到化合物9，其中所采用的碱为NaOH、KOH或K₂CO₃，所采用的酸为5-35wt％的盐酸或硫酸，反应式如下：